Nancy Davidson是Fred Hutchinson癌癥研究中心臨床研究部門的高級副總裁兼主任，過去三十年來一直在研究驅動乳腺癌的分子機制。近年來，她的實驗室研究了疾病期間發(fā)生的表觀遺傳變化的作用，以及它們是否可以作為藥物靶向。

改變表觀遺傳變化可能會有所幫助，特別是對少數(shù)乳腺癌患者而言，因為某些表觀遺傳修飾可能是其癌癥對激素治療的抵抗力的基礎，例如，通過改變細胞產生的雌激素和孕激素受體。戴維森和其他人的臨床前研究表明，使用表觀遺傳修飾因子，其中一些變化是可逆的。已經(jīng)開展了幾項臨床試驗來評估其臨床益處，例如在早期乳腺癌中使用組蛋白去乙?；敢种苿?，或使用表觀遺傳修飾劑的組合來治療晚期乳腺癌。

周二(4月2日)，戴維森在佐治亞州亞特蘭大市的美國癌癥研究協(xié)會年會上主持了關于實體瘤表觀遺傳治療的研討會。在關于乳腺癌研究和臨床護理中表觀遺傳治療和種族差異的新前沿的研討會之后，科學家與她進行了交談。

科學家：什么使表觀遺傳療法成為治療乳腺癌的有效方法?

Nancy Davidson：對于表觀遺傳療法最具吸引力的一點是，它的目標是[在癌癥過程中可能發(fā)生可逆的變化]。與永久性的遺傳變化不同，表觀遺傳變化可能是短暫的，因此我認為我們希望我們能夠逆轉它們以獲得適當?shù)目拱┳饔谩?/p>

在乳腺癌中，我們開始感興趣，因為我們想知道表觀遺傳變化是否可能導致對激素治療的抵抗，因此這是推動我們研究的主要原因。

TS：到目前為止在這個領域做了什么?你如何描述該領域目前的位置?

ND：特別是在乳腺癌中，有許多臨床前數(shù)據(jù)表明表觀遺傳修飾因子可能與其他因素有關。很明顯，我們不會將它們用作單一療法。但我認為他們是否可以與其他類型的藥物(細胞毒性藥物或靶向藥劑或免疫療法)合作，這是興趣在于臨床前建模。

已經(jīng)有一些試驗使用表觀遺傳靶向藥物治療乳腺癌，我認為他們已經(jīng)建立的是使用這種方法作為晚期乳腺癌的單一療法并不會成功。他們建議[通過]使用這些藥物，你可以影響腫瘤的生物學變化，因此它為思考組合方法奠定了基礎，你可以采取表觀遺傳療法并將其與另一種感興趣的藥物配對。

TS：你能詳細說明這種療法在哪種情況下最有用嗎?

ND：人們對我們是否應該使用某些化學療法感興趣，而乳腺癌的研究現(xiàn)在并不是特別有希望。有一些臨床試驗結合激素治療進行了研究，去年秋天有一項非常大的試驗被報道為陽性，在芳香化酶抑制劑抗性乳房的女性中觀察組蛋白去乙?；种苿┖图に刂委煱┌Y。最初的報告是，這是一個積極的試驗，我們正等著看試驗結果的發(fā)表 - 更正式地呈現(xiàn) - 所以我們可以評估它的樣子。

人們對乳腺癌和其他類型的實體瘤非常興奮的另一個領域是這些藥物可能對三陰性乳腺癌 - 缺乏雌激素受體，孕激素受體和HER2的乳腺癌的免疫治療方法敏感。

TS：開發(fā)表觀遺傳治療并將其帶到診所有哪些挑戰(zhàn)?

ND：首先，當然，你需要一個非常強大的理由，我認為我們仍在為這些代理商開發(fā)它。第二，他們必須是可以在診所提供的代理人。我們多年使用的兩種表觀遺傳藥物 - 地西他濱和氮雜胞苷- 并不是非常穩(wěn)定的藥物，因此開發(fā)更易于使用的新藥劑更易于使用。。。[是]一個重要的領域。

第三點是我們的很多重點都放在組蛋白去乙?；敢种苿┖腿ゼ谆D移酶抑制劑上 - 如果你愿意，我認為這些是第一版藥物。還有其他表觀遺傳目標，如賴氨酸特異性去甲基化酶，一些表觀遺傳基因本身已經(jīng)發(fā)生突變，因此有很多工作正在開發(fā)全新的表觀遺傳修飾因子，可能會更有效，可能是它們本身，但更有可能在與其他代理商合并。

TS：您在2017年的“西雅圖時報”合著了一篇專欄文章，標題為“我們患有乳腺癌的黑人婦女”，其中您描述了乳腺癌研究的一個主要缺點：黑人女性死亡的可能性幾乎是其40倍從乳腺癌比白人婦女。在開發(fā)乳腺癌新療法的過程中，該領域的研究人員應該記住什么?

ND：很有趣，昨天我參與了另一場演講，我們談到了你所描述的一些事情，如何確保我們在乳腺癌這樣的領域收集的信息是每個人都可以獲得的。我想我們要記住的是，首先，像乳腺癌這樣的疾病是很多不同的疾病。。。。乳腺癌的生物學特征可能會因您的種族背景而有所不同，我們需要始終確保您正在查看所有這些不同的亞型，這些亞型正在研究可能會發(fā)展為乳房的大量個體癌癥，無論男女。當我們將新的見解帶到診所時，我們需要確保它們得到廣泛應用 - 它們對每個人都是相當實施的。

Nancy Davidson是Fred Hutchinson癌癥研究中心臨床研究部門的高級副總裁兼主任，過去三十年來一直在研究驅動乳腺癌的分子機制。近年來，她的實驗室研究了疾病期間發(fā)生的表觀遺傳變化的作用，以及它們是否可以作為藥物靶向。

改變表觀遺傳變化可能會有所幫助，特別是對少數(shù)乳腺癌患者而言，因為某些表觀遺傳修飾可能是其癌癥對激素治療的抵抗力的基礎，例如，通過改變細胞產生的雌激素和孕激素受體。戴維森和其他人的臨床前研究表明，使用表觀遺傳修飾因子，其中一些變化是可逆的。已經(jīng)開展了幾項臨床試驗來評估其臨床益處，例如在早期乳腺癌中使用組蛋白去乙?；敢种苿?，或使用表觀遺傳修飾劑的組合來治療晚期乳腺癌。

周二(4月2日)，戴維森在佐治亞州亞特蘭大市的美國癌癥研究協(xié)會年會上主持了關于實體瘤表觀遺傳治療的研討會。在關于乳腺癌研究和臨床護理中表觀遺傳治療和種族差異的新前沿的研討會之后，科學家與她進行了交談。

科學家：什么使表觀遺傳療法成為治療乳腺癌的有效方法?

Nancy Davidson：對于表觀遺傳療法最具吸引力的一點是，它的目標是[在癌癥過程中可能發(fā)生可逆的變化]。與永久性的遺傳變化不同，表觀遺傳變化可能是短暫的，因此我認為我們希望我們能夠逆轉它們以獲得適當?shù)目拱┳饔谩?/p>

在乳腺癌中，我們開始感興趣，因為我們想知道表觀遺傳變化是否可能導致對激素治療的抵抗，因此這是推動我們研究的主要原因。

TS：到目前為止在這個領域做了什么?你如何描述該領域目前的位置?

ND：特別是在乳腺癌中，有許多臨床前數(shù)據(jù)表明表觀遺傳修飾因子可能與其他因素有關。很明顯，我們不會將它們用作單一療法。但我認為他們是否可以與其他類型的藥物(細胞毒性藥物或靶向藥劑或免疫療法)合作，這是興趣在于臨床前建模。

已經(jīng)有一些試驗使用表觀遺傳靶向藥物治療乳腺癌，我認為他們已經(jīng)建立的是使用這種方法作為晚期乳腺癌的單一療法并不會成功。他們建議[通過]使用這些藥物，你可以影響腫瘤的生物學變化，因此它為思考組合方法奠定了基礎，你可以采取表觀遺傳療法并將其與另一種感興趣的藥物配對。

TS：你能詳細說明這種療法在哪種情況下最有用嗎?

ND：人們對我們是否應該使用某些化學療法感興趣，而乳腺癌的研究現(xiàn)在并不是特別有希望。有一些臨床試驗結合激素治療進行了研究，去年秋天有一項非常大的試驗被報道為陽性，在芳香化酶抑制劑抗性乳房的女性中觀察組蛋白去乙?；种苿┖图に刂委煱┌Y。最初的報告是，這是一個積極的試驗，我們正等著看試驗結果的發(fā)表 - 更正式地呈現(xiàn) - 所以我們可以評估它的樣子。

人們對乳腺癌和其他類型的實體瘤非常興奮的另一個領域是這些藥物可能對三陰性乳腺癌 - 缺乏雌激素受體，孕激素受體和HER2的乳腺癌的免疫治療方法敏感。

TS：開發(fā)表觀遺傳治療并將其帶到診所有哪些挑戰(zhàn)?

ND：首先，當然，你需要一個非常強大的理由，我認為我們仍在為這些代理商開發(fā)它。第二，他們必須是可以在診所提供的代理人。我們多年使用的兩種表觀遺傳藥物 - 地西他濱和氮雜胞苷- 并不是非常穩(wěn)定的藥物，因此開發(fā)更易于使用的新藥劑更易于使用。。。[是]一個重要的領域。

第三點是我們的很多重點都放在組蛋白去乙?；敢种苿┖腿ゼ谆D移酶抑制劑上 - 如果你愿意，我認為這些是第一版藥物。還有其他表觀遺傳目標，如賴氨酸特異性去甲基化酶，一些表觀遺傳基因本身已經(jīng)發(fā)生突變，因此有很多工作正在開發(fā)全新的表觀遺傳修飾因子，可能會更有效，可能是它們本身，但更有可能在與其他代理商合并。

TS：您在2017年的“西雅圖時報”合著了一篇專欄文章，標題為“我們患有乳腺癌的黑人婦女”，其中您描述了乳腺癌研究的一個主要缺點：黑人女性死亡的可能性幾乎是其40倍從乳腺癌比白人婦女。在開發(fā)乳腺癌新療法的過程中，該領域的研究人員應該記住什么?

ND：很有趣，昨天我參與了另一場演講，我們談到了你所描述的一些事情，如何確保我們在乳腺癌這樣的領域收集的信息是每個人都可以獲得的。我想我們要記住的是，首先，像乳腺癌這樣的疾病是很多不同的疾病。。。。乳腺癌的生物學特征可能會因您的種族背景而有所不同，我們需要始終確保您正在查看所有這些不同的亞型，這些亞型正在研究可能會發(fā)展為乳房的大量個體癌癥，無論男女。當我們將新的見解帶到診所時，我們需要確保它們得到廣泛應用 - 它們對每個人都是相當實施的。