如果我們真的想知道我們的身體細(xì)胞是如何起作用的，或者在疾病的情況下不起作用，我們可能需要超越它們的基因，甚至超越它們所構(gòu)成的蛋白質(zhì)。我們可能需要開始審視細(xì)胞“垃圾”。Weizmann科學(xué)研究所的Yifat Merbl博士開發(fā)了一個(gè)系統(tǒng)來做到這一點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)“細(xì)胞垃圾箱潛水”包含有關(guān)細(xì)胞功能的信息，這是其他情況下看不到的。該小組利用他們的新方法對(duì)患有自身免疫性疾病的患者的免疫細(xì)胞進(jìn)行分析，并發(fā)現(xiàn)了一種特征性證據(jù)，可以提供關(guān)于這種疾病根本原因的新思維，并可能導(dǎo)致更好的診斷技術(shù)。

體內(nèi)大約70%的蛋白質(zhì)被細(xì)胞的降解和回收單位分解，稱為蛋白酶體。其中包括為特定目的而制造的短壽命蛋白質(zhì)，例如，用于產(chǎn)生免疫應(yīng)答。“相對(duì)于結(jié)構(gòu)蛋白，這些蛋白質(zhì)可能會(huì)產(chǎn)生少量，并且可能會(huì)受到嚴(yán)格的調(diào)控和快速降解，因此標(biāo)準(zhǔn)的蛋白質(zhì)組學(xué)調(diào)查往往會(huì)錯(cuò)過它們，”該研究所免疫學(xué)部門的Merbl說。“但它們恰恰是對(duì)細(xì)胞功能至關(guān)重要的蛋白質(zhì)，因此它們的功能失常在許多疾病中發(fā)揮作用。

目前的蛋白質(zhì)組學(xué)，“她補(bǔ)充說，”生成細(xì)胞中表達(dá)的蛋白質(zhì)的詳細(xì)列表，這就像試圖通過觀察他們家的連續(xù)快照來了解人們的生活方式。我們可以了解他們對(duì)家具和藝術(shù)的品味，他們的年齡，以及他們是否喜歡閱讀或烹飪。另一方面，獲取他們的垃圾的連續(xù)快照將告訴我們他們吃什么，他們服用什么藥物，他們購(gòu)買什么以及他們旅行的地方。同樣地，當(dāng)我們觀察細(xì)胞垃圾桶的內(nèi)容時(shí)，我們能夠根據(jù)細(xì)胞活動(dòng)水平和蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)情況來描述疾病狀態(tài)，并揭示這些細(xì)胞出了什么問題的一些線索。帶來這種疾病的癥狀。“

“一般而言，我們專注于降解蛋白質(zhì)，因?yàn)檎业郊?xì)胞最近使用的蛋白質(zhì)可以告訴我們當(dāng)時(shí)細(xì)胞中的主要活動(dòng)，”Merbl實(shí)驗(yàn)室的Avital Eisenberg-Lerner博士說。“它還為我們提供了蛋白質(zhì)監(jiān)測(cè)狀態(tài)的線索，例如在需要從細(xì)胞中去除的蛋白質(zhì)受損或改變的情況下。這些信息對(duì)于識(shí)別可能導(dǎo)致疾病的事件也很有價(jià)值。例如，如果放棄過少的生長(zhǎng)信號(hào)，結(jié)果可能是癌癥，而過度降解免疫調(diào)節(jié)劑或抑制炎癥可能與自身免疫性疾病有關(guān)。“

該研究小組包括美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的系統(tǒng)性自身免疫專家Mariana Kaplan教授的實(shí)驗(yàn)室，以及Weizmann校區(qū)的Nancy和Stephen Grand Israel國(guó)家個(gè)人醫(yī)學(xué)中心的成員，重點(diǎn)關(guān)注系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，一種難以診斷的自身免疫性疾病，無法治愈，其原因尚不清楚。已知的是，狼瘡涉及異常的白細(xì)胞功能，并且身體中的多個(gè)器官被其自身的免疫系統(tǒng)攻擊。

在降解過程中保存蛋白質(zhì)

該研究取得成功的關(guān)鍵在于該團(tuán)隊(duì)開發(fā)的用于從細(xì)胞中分離蛋白酶體的技術(shù) - 將蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)片段與蛋白酶體機(jī)器內(nèi)部或周圍的降解過程中保存在一起。研究小組從兩名狼瘡患者身上取出白細(xì)胞中的蛋白酶體和健康的對(duì)照，然后仔細(xì)撬出肽。用質(zhì)譜法篩選這些，并比較兩組的丟棄的肽譜。該團(tuán)隊(duì)將其方法命名為MAPP，用于蛋白水解肽的質(zhì)譜分析。“該系統(tǒng)的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是，它允許我們提取有關(guān)細(xì)胞中異常過程的信息，即使是從非常少量的生物材料中獲取信息，這使得該過程可能具有臨床相關(guān)性，”第一作者Hila Wolf-Levy說。本研究于今天在Nature Biotechnology上發(fā)表。

實(shí)際上，狼瘡組確實(shí)顯示出明顯的MAPP譜，清楚地將它們與健康受試者組分開。更重要的是，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)組學(xué)測(cè)試沒有揭示這種分裂，這表明通過細(xì)胞的垃圾進(jìn)行翻找可能是在分子水平上獲得對(duì)這種疾病的新見解的關(guān)鍵。

回顧當(dāng)前的理解

在患者的蛋白酶體中，最明顯的蛋白質(zhì)是低于或過高的蛋白質(zhì)，是一個(gè)叫做組蛋白的家族的成員，它們?cè)诟叩乃缴媳唤到?。組蛋白在細(xì)胞內(nèi)具有幾種重要功能，但當(dāng)它們?cè)诩?xì)胞外以高于平均水平的量存在時(shí)，它們與疾病，特別是自身免疫疾病有關(guān)。

目前的理解是，在狼瘡中，過量的白細(xì)胞死亡，其內(nèi)容物(包括組蛋白)溢出到血液中。然后免疫系統(tǒng)將添加的組蛋白肽鑒定為外來抗原，并對(duì)這些特定的蛋白質(zhì)片段進(jìn)行反應(yīng)。“但我們的研究結(jié)果表明，白細(xì)胞中的某些事情發(fā)生得更早，”Merbl說。“這些細(xì)胞通常從細(xì)菌或病毒中取出肽，并將它們呈現(xiàn)在它們的外膜上，就像警告免疫系統(tǒng)注意病原體的小標(biāo)志一樣。我們認(rèn)為來自狼瘡患者的細(xì)胞可能對(duì)額外的組蛋白肽做同樣的事情。由于蛋白質(zhì)的異常，可能會(huì)降解，然后被其他免疫系統(tǒng)鑒定為抗原。“

Merbl還指出，實(shí)驗(yàn)是在臨床上從患者身上提取的標(biāo)準(zhǔn)血液樣本進(jìn)行液體活檢，因此，如果可以在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中證明該組發(fā)現(xiàn)的特征是類似自身免疫性疾病中的狼瘡特有的，那么這種測(cè)試可以可以想象，在不遠(yuǎn)的將來，它會(huì)走向醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室。該研究小組認(rèn)為，他們通過新方法和技術(shù)獲得的詳細(xì)程度可能提供了解決涉及受損蛋白質(zhì)的眾多疾病的潛在機(jī)制所需的解決方案。和細(xì)胞蛋白酶體系統(tǒng)。然而，對(duì)于Merbl和她的團(tuán)隊(duì)來說，令人興奮的是MAPP方法開辟的可能性：由于每個(gè)細(xì)胞都有自己的蛋白酶體組，用于分解用過的和受損的蛋白質(zhì)，細(xì)胞“垃圾收集”技術(shù)可以產(chǎn)生有價(jià)值的見解從癌癥和癌癥免疫療法到蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)研究，從基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化生物學(xué)的許多方面。