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        癌癥治療的新線索可能隱藏在微觀分子機器中
        
			
        
				2019-02-27 10:27:13
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        佛羅里達州立大學(xué)的科學(xué)家團隊表示，埋藏在人體細胞中令人眼花繚亂的錯綜復(fù)雜的機器深處可能是治療一系列致命癌癥的關(guān)鍵。在一項新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)蛋白酶體生成中一個關(guān)鍵的缺失步驟 - 細胞中的微小結(jié)構(gòu)處理蛋白質(zhì)廢物 - 并且發(fā)現(xiàn)對這一步驟進行精心設(shè)計的操作可以證明是治療癌癥的有效途徑。
        

        癌癥治療的新線索可能隱藏在微觀分子機器中
        

        他們的研究結(jié)果發(fā)表在Cell Reports上。
        

        “蛋白酶體有點像細胞的蛋白質(zhì)回收中心，”該研究的共同作者，F(xiàn)SU醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)科學(xué)助理教授Robert Tomko說。“通常，細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)是為了實現(xiàn)某種功能而產(chǎn)生的，一旦完成這一功能，就不再需要它們，需要將它們移除。”
        

        蛋白酶體收集那些不需要的，受損的或有缺陷的蛋白質(zhì)并將它們分解成氨基酸結(jié)構(gòu)單元，隨后將其重新用于生產(chǎn)新蛋白質(zhì)。蛋白酶體由60多種蛋白質(zhì)亞基組裝而成，“然而，它們不僅僅是從這些部位自發(fā)形成，”Tomko說。
        

        “他們需要專門的輔助蛋白質(zhì)的幫助，稱為組裝分子伴侶，”他說。“這些伴侶充當(dāng)工廠工人來建立蛋白酶體。一旦蛋白酶體被構(gòu)建，伴侶必須釋放它以使其能夠正常運作，然后他們就可以開始研究下一個。”
        

        這是組裝過程的這個階段 - 伴侶發(fā)布完全完成的蛋白酶體 - 對Tomko及其團隊感興趣。在他們研究之前，負責(zé)觸發(fā)組裝蛋白酶體釋放的信號機制是一個謎，限制了科學(xué)家對蛋白酶體組裝的關(guān)鍵最后階段的理解。
        

        Tomko的小組發(fā)現(xiàn)，這個難題的答案與分子扭曲的奇怪壯舉有關(guān)。當(dāng)?shù)鞍酌阁w幾乎完成組裝時，它會暫時改變其形狀，為蛋白酶體的最終構(gòu)建塊連接在一起，為伴侶蛋白騰出空間。組裝完成后，蛋白酶體突然恢復(fù)原狀，擠出伴侶蛋白，最終完全釋放。
        

        “這一發(fā)現(xiàn)解釋了這個看似不可能的過程是如何發(fā)生的，而且重要的是，它表明通過控制它，我們可以調(diào)節(jié)蛋白酶體組裝以幫助治療某些類型的癌癥，”Tomko說。
        

        癌癥細胞，就像健康的細胞，依靠蛋白酶收集和有毒蛋白質(zhì)免除。由于癌細胞產(chǎn)生大量受損蛋白質(zhì)，它們可以通過過量產(chǎn)生蛋白酶體組裝分子伴侶來補償，這些分子伴侶可以構(gòu)建更多蛋白酶體以滿足癌細胞的需要。這些勤奮的蛋白酶體清理工作人員隊伍使癌細胞免于自我毀滅，并使它們更有效地傳播。
        

        此外，Tomko和他的團隊研究的特定伴侶蛋白，稱為gankyrin，是一種癌基因 - 一種遺傳物質(zhì)，在某些腫瘤中以高水平存在，并且已被證明可促進癌癥生長。
        

        Tomko說，如果科學(xué)家能夠設(shè)計出一種干擾gankyrin 伴侶蛋白“聚集” 來組裝蛋白酶體的方法，他們可能能夠減輕gankyrin的致癌作用，同時還能通過自身的毒性來譴責(zé)有害的癌細胞死亡蛋白質(zhì)。
        

        “首先，我們可以捕獲gankyrin并阻止它發(fā)揮其癌癥功能，”他說。“其次，通過捕獲gankyrin并防止完成蛋白酶體組裝，我們可以使這些癌細胞對已經(jīng)過量產(chǎn)生的有毒，受損蛋白敏感.Gankyrin對于幾種類型的癌癥很重要，包括肝臟，結(jié)腸和宮頸，所以這種方法可能有助于治療多種器官類型的癌癥。“
        

        Tomko說，下一步是確認誘捕gankyrin對癌細胞有毒，但對健康細胞無毒。如果發(fā)現(xiàn)這種情況，他和他的團隊可以開始開發(fā)用于臨床前測試的候選藥物。
        
			

			
          
        
			
        
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