雖然最新的基因組測(cè)序技術(shù)可以生成基因組變異的詳細(xì)目錄，但研究人員面臨著將導(dǎo)致疾病的變異與不能導(dǎo)致疾病的變異區(qū)分開的持續(xù)挑戰(zhàn)?？茖W(xué)家估計(jì)每個(gè)人的基因組包含三到四百萬(wàn)個(gè)基因組變異，這是DNA序列的特定變化。

“決定哪些基因組變異是疾病的重要參與者可能是我們?cè)谠噲D在醫(yī)學(xué)中實(shí)施基因組數(shù)據(jù)時(shí)面臨的最困難的挑戰(zhàn)，”詹姆斯埃文斯博士，博士，大學(xué)遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)杰出教授杰出教授北卡羅來(lái)納州教堂山分校。“由于人類基因組中存在數(shù)百萬(wàn)種變異體，因此很難將特定變異體暗示為對(duì)疾病產(chǎn)生影響，而且大多數(shù)變種很少見，并且對(duì)健康沒(méi)有太大影響。這可能是一項(xiàng)長(zhǎng)期挑戰(zhàn)。”

研究一個(gè)患有罕見疾病的家庭的臨床醫(yī)生和研究人員常常遇到似乎有責(zé)任的DNA突變或變異 - 只能找到其他具有相同突變但沒(méi)有患病或受到較小程度影響的人。

在出現(xiàn)2014年4月24日一紙，在雜志自然，作者提出了一套基因組學(xué)方法來(lái)暗示涉及一個(gè)或有對(duì)個(gè)人開發(fā)罕見病風(fēng)險(xiǎn)大的影響基因的少數(shù)罕見的遺傳變異。這些相同的方法可能有助于研究人員識(shí)別影響癌癥和心血管疾病等復(fù)雜疾病的變異。

識(shí)別重要變體的風(fēng)險(xiǎn)可能很高。“基于可疑的關(guān)聯(lián)證據(jù)，診所正在發(fā)生錯(cuò)誤，”共同作者Teri Manolio博士說(shuō)，他是國(guó)家人類基因組研究所(NHGRI)基因組醫(yī)學(xué)部主任。“人們得出的結(jié)論是，如果患者的病變與之前與某種疾病有關(guān)的病變相同，那么他們也必須患有相同的疾病。因此，醫(yī)療決策是基于這些信息，有時(shí)會(huì)損害患者的利益。 “。

錯(cuò)誤解釋變異可能導(dǎo)致誤診和不必要的篩查測(cè)試和治療，包括手術(shù)。同時(shí)，個(gè)人可能無(wú)法獲得所需的診斷測(cè)試或治療。

根據(jù)NHGRI于2012年9月召開的研討會(huì)的會(huì)議記錄，這些建議側(cè)重于幾個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域，如研究設(shè)計(jì)，基因和變異水平的含義，數(shù)據(jù)庫(kù)和診斷的影響?；蛩胶x是指發(fā)現(xiàn)基因改變可能導(dǎo)致或促成疾病的證據(jù)。變異水平的含義 - 將變異與疾病聯(lián)系起來(lái) - 通常更難確定，因?yàn)槊總€(gè)基因通常有許多變異。

研討會(huì)參與者建議，研究應(yīng)具有足夠大的樣本量，以確定基因或變異是否可能影響疾病。

“我們的討論發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)不同的軸，以確定變異與疾病有關(guān)，”醫(yī)學(xué)博士，醫(yī)學(xué)博士，波士頓馬薩諸塞州綜合醫(yī)院的第一作者和醫(yī)學(xué)助理教授Daniel MacArthur說(shuō)。“首先，需要有一些統(tǒng)計(jì)證據(jù)證明基因與疾病過(guò)程有關(guān)。其次，對(duì)于該特定變異的特定患者，有多少證據(jù)表明該變異引起了疾病?”

麥克阿瑟博士補(bǔ)充說(shuō)，設(shè)計(jì)研究的科學(xué)家需要考慮疾病的潛在遺傳基礎(chǔ)。“它會(huì)受到常見或罕見變化的驅(qū)動(dòng)嗎?” 他說(shuō)。

該論文強(qiáng)調(diào)需要仔細(xì)權(quán)衡分析基因和變異的證據(jù)，以確定它們?cè)诩膊≈械臐撛谧饔谩Ｔ谝唤M人中發(fā)現(xiàn)同一基因中的新突變并不一定意味著它們會(huì)導(dǎo)致病情。例如，最近在945個(gè)家庭中進(jìn)行的一些研究，每個(gè)家庭都有一個(gè)患有自閉癥的孩子，在一個(gè)名為TTN的極大基因中發(fā)現(xiàn)了四個(gè)突變。然而，調(diào)查人員并不認(rèn)為基因突變會(huì)導(dǎo)致孤獨(dú)癥。使用考慮到基因大小，突變率和其他因素的統(tǒng)計(jì)模型，研究人員確定突變可能是偶然發(fā)生的。

“這些指南對(duì)于研究界來(lái)說(shuō)是有用的，可以作為解決影響疾病變異的挑戰(zhàn)的起點(diǎn)，”醫(yī)學(xué)博士，NHGRI醫(yī)學(xué)基因組學(xué)和代謝遺傳學(xué)分會(huì)的共同作者兼主任Leslie Biesecker說(shuō)。“同行評(píng)審社區(qū)可以使用這些指南為聲稱基因或變異與疾病相關(guān)聯(lián)的論文中所需的證據(jù)類型設(shè)定基準(zhǔn)。”

難以暗示變體

作者指出，由于每個(gè)個(gè)體中存在大量的基因組突變和變體，個(gè)體基因組序列信息的日益增加的可用性可能比以往更容易被誤解。根據(jù)Manolio博士的說(shuō)法，平均而言，每個(gè)人與“參考基因組序列”之間存在數(shù)百萬(wàn)個(gè)差異。雖然大多數(shù)人的影響很小，但許多人“可能會(huì)提出一個(gè)關(guān)于變體如何影響這種特性的潛在令人信服的故事，”她說(shuō)。

Biesecker博士說(shuō)，找到并將變異與疾病聯(lián)系起來(lái)不是問(wèn)題。“疾病基因鑒定業(yè)務(wù)運(yùn)作良好，我們擁有可靠地鑒定基因組變異的工具，”他補(bǔ)充道。一種這樣的工具 - 全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，其中研究人員將患有疾病的人的基因組中發(fā)現(xiàn)的變體與沒(méi)有疾病的人進(jìn)行比較 - 有助于建立關(guān)聯(lián)。但他們往往在一個(gè)協(xié)會(huì)和理解導(dǎo)致疾病的原因之間留下很大的差距。

例如，腫瘤學(xué)研究人員知道，MSH2基因的改變導(dǎo)致結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加五倍。但埃文斯博士指出，當(dāng)被問(wèn)及該基因的哪些變異足以引起疾病時(shí)，他們會(huì)猶豫不決。

共同作者，巴爾的摩約翰霍普金斯大學(xué)McKusick-Nathans遺傳醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)David Valle博士將變種分為三大類。在一端是那些有害并直接導(dǎo)致疾病的疾病，例如導(dǎo)致囊性纖維化的基因突變。另一個(gè)極端是良性變體。

“然后我們?cè)谥虚g有一個(gè)小組和那些我們不確定的小組，”他說(shuō)。“有些是風(fēng)險(xiǎn)變異。它們并非絕對(duì)病態(tài)，它們對(duì)健康的影響取決于它們發(fā)生的背景，這意味著存在其他遺傳變異以及個(gè)體的遺傳和環(huán)境背景。”

Biesecker博士說(shuō)：“研究得出的結(jié)論是，一種基因中聚集的稀有變異與這種疾病有關(guān)，幾乎總是正確的。” “但是試圖確定一個(gè)基因中的20個(gè)變異中的哪一個(gè)與疾病強(qiáng)烈相關(guān)是一個(gè)挑戰(zhàn)。如果我們想做預(yù)測(cè)醫(yī)學(xué)，我們將希望在變異水平上做到這一點(diǎn)。”

他說(shuō)，需要新的分析，預(yù)測(cè)建模方法和高通量DNA測(cè)序技術(shù)來(lái)改進(jìn)稀有變異體的評(píng)估。

作者小心地區(qū)分導(dǎo)致疾病的基因和被認(rèn)為有助于疾病的變異。他們指出，因果關(guān)系很難界定。在每個(gè)人中，很少有罕見的疾病基因被完全表達(dá)或以相同的方式表達(dá)。事實(shí)上，作者傾向于談?wù)?ldquo;致病性”而不是引起疾病的變異，以表示雖然基因或變異可能足以引起疾病，但它也可能只起輔助作用。

“我們?cè)谥贫▏?yán)格的指導(dǎo)方針和對(duì)基因組變異致病原因的具體定義方面受到限制，”麥克阿瑟博士說(shuō)。“我們對(duì)疾病和變種還不夠了解。我們?cè)谘芯孔儺愐蚬P(guān)系時(shí)要求采用更嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)方法，并將重點(diǎn)放在我們認(rèn)為重要的一套一般原則上。這不是一個(gè)可以解決的問(wèn)題。輕松解決。“