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        利用病原菌的弱點(diǎn)開(kāi)發(fā)新的抗生素
        
			
        
				2019-10-08 09:55:39
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			  來(lái)源：
			
        
		
        
				
		
        
			
        抗生素仍然是抵抗細(xì)菌感染的最重要武器。但是由于越來(lái)越多的抗藥性，醫(yī)學(xué)已經(jīng)用盡了“彈藥”。慕尼黑工業(yè)大學(xué)和馬克斯·普朗克分子生理研究所的科學(xué)家現(xiàn)在已經(jīng)闡明了蛋白水解復(fù)合物ClpX-ClpP的結(jié)構(gòu)。這是開(kāi)發(fā)針對(duì)細(xì)菌中缺陷蛋白降解過(guò)程的創(chuàng)新抗生素的關(guān)鍵。
        

        利用病原菌的弱點(diǎn)開(kāi)發(fā)新的抗生素
        

        歐洲每年有將近700,000的人因抗藥性病原體而感染。其中約有33,000人死亡。盡管存在著巨大且全球范圍內(nèi)日益增加的危險(xiǎn)，但在過(guò)去的幾十年中，很少有新的抗生素得到開(kāi)發(fā)和批準(zhǔn)。
        

        視力沒(méi)有改善。因此，迫切需要在病原菌中尋找新的攻擊點(diǎn)，并開(kāi)發(fā)利用這些弱點(diǎn)的新抗生素。
        

        新的作用機(jī)制消滅細(xì)菌
        

        蛋白水解酶ClpP是抗菌療法特別有希望的攻擊點(diǎn)：一方面，它在細(xì)菌代謝中起著重要作用;另一方面，它可以確保缺陷蛋白的受控降解。
        

        但是為此目的，它需要ClpX蛋白作為起始助劑。在具有ClpP的復(fù)合物中，ClpX識(shí)別應(yīng)降解的蛋白質(zhì)，將其展開(kāi)并將其引導(dǎo)到其桶狀降解室中。
        

        由慕尼黑工業(yè)大學(xué)(TUM)的斯蒂芬·西伯(Stephan Sieber)教授和多特蒙德的馬克斯·普朗克分子生理研究所所長(zhǎng)Stefan Raunser教授領(lǐng)導(dǎo)的小組的科學(xué)家現(xiàn)已闡明了ClpX-ClpP蛋白水解的三維結(jié)構(gòu)首次復(fù)合，從而為將來(lái)的藥理策略奠定了重要基礎(chǔ)。
        

        一類新的潛在抗生素-所謂的酰基肽肽(ADEP)抗生素-在沒(méi)有ClpX支持的情況下，也會(huì)通過(guò)ClpP不受控制地降解。結(jié)果，重要的蛋白質(zhì)也被破壞-對(duì)細(xì)菌造成致命的后果。
        

        這種獨(dú)特的作用機(jī)制在抵抗病原細(xì)菌方面具有巨大的創(chuàng)新潛力。普通抗生素通過(guò)抑制生命過(guò)程起作用，在這種情況下，抗菌作用是通過(guò)激活過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
        

        消除細(xì)菌
        

        除了降解有缺陷的蛋白質(zhì)外，ClpP還是細(xì)菌毒素庫(kù)生產(chǎn)中的決定性調(diào)節(jié)劑，細(xì)菌毒素庫(kù)主要負(fù)責(zé)許多病原體的致病作用。
        

        在TUM上，由Stephan Sieber教授領(lǐng)導(dǎo)的小組多年來(lái)一直在成功地研究ClpP蛋白酶，并且已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了許多有效的ClpP和ClpX抑制劑，這些抑制劑可以停止細(xì)菌毒素的產(chǎn)生，因此可以或多或少地解除武裝他們。DóraBalogh現(xiàn)在設(shè)法生產(chǎn)并穩(wěn)定了ClpX-ClpP復(fù)合物。
        

        闡明ClpX-ClpP結(jié)構(gòu)的新可能性
        

        但是直到最近，ClpX-ClpP復(fù)合體的結(jié)構(gòu)仍無(wú)法詳細(xì)闡明。由分子生理學(xué)MPI的Stefan Raunser教授領(lǐng)導(dǎo)的小組的研究員Christos Gatsogiannis博士現(xiàn)在已經(jīng)通過(guò)低溫電子顯微鏡對(duì)其進(jìn)行了管理。
        

        借助這項(xiàng)技術(shù)，他們能夠證明ADEP和ClpX在同一位置?？吭贑lpP上，但是以不同的方式控制蛋白質(zhì)的降解過(guò)程：盡管ClpX不會(huì)導(dǎo)致ClpP的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，但是ADEP帶來(lái)了意外開(kāi)放的綜合體。結(jié)果，完整蛋白質(zhì)也以不受控制的方式降解，并且沒(méi)有ClpX的支持。
        

        來(lái)自多特蒙德和慕尼黑的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)這種機(jī)制的闡明是開(kāi)發(fā)針對(duì)ClpP的創(chuàng)新性抗生素物質(zhì)的里程碑。
        
			

			
          
        
			
        
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