人類基因組有自己的校對者和編輯，他們的手工作品并不像曾經(jīng)想象的那樣雜亂無章。當DNA的雙螺旋在受到暴露于X射線的損害后被破壞時，分子機器會執(zhí)行一種遺傳“自動校正”以將基因組重新組合在一起 - 但這些修復(fù)通常是不完美的。正如您的智能手機可能會將拼寫錯誤的短信修改為不連貫的短語一樣，該單元的自然DNA修復(fù)過程可以以看似隨機且不可預(yù)測的方式在斷點處添加或刪除DNA位。使用CRISPR-Cas9編輯基因可以讓科學家在特定位置打破DNA，但這會產(chǎn)生“拼寫錯誤”，從而改變基因的功能。

這種對CRISPR誘導(dǎo)的損傷的反應(yīng)，稱為“末端連接”，對于使基因失效是有用的，但研究人員認為它太容易出于治療目的而容易出錯。

一項新研究提出了這一觀點。通過創(chuàng)建機器學習算法來預(yù)測人類和小鼠細胞如何響應(yīng)CRISPR誘導(dǎo)的DNA斷裂，一組研究人員發(fā)現(xiàn)，細胞通常以精確和可預(yù)測的方式修復(fù)破碎的基因，有時甚至將突變的基因返回到他們的健康的版本。此外，研究人員將這種預(yù)測能力用于測試并成功糾正了患有兩種罕見遺傳疾病之一的患者細胞的突變。

這項研究表明，細胞的遺傳自我校正有朝一日可以與基于CRISPR的療法相結(jié)合，通過簡單地精確切割DNA并使細胞自然地治愈損傷來糾正基因突變。

這項研究發(fā)表在本周的“ 自然”雜志上，由Richard Mer，Richard Merkin教授和Merkin醫(yī)療保健轉(zhuǎn)型技術(shù)研究所所長，以及Broad研究所的副教授領(lǐng)導(dǎo)。麻省理工學院計算機科學與生物工程教授David Gifford; 和理查德舍伍德，布里格姆婦女醫(yī)院遺傳學系的醫(yī)學助理教授。

Gifford說：“機器學習為人類治療的發(fā)展提供了新的視野”，“這項研究是計算實驗設(shè)計和分析與治療目標相結(jié)合如何產(chǎn)生意想不到的治療方式的一個例子。”

“我們目前沒有一種有效的方法來精確糾正許多人類疾病的突變，”劉說。“通過機器學習，我們已經(jīng)證明，通過簡單地讓細胞自我修復(fù)，我們通?？梢灶A(yù)測這些突變。”

許多與疾病相關(guān)的突變涉及額外或缺失的DNA，稱為插入和缺失。研究人員試圖通過基于CRISPR的基因編輯來糾正這些突變。為此，他們用酶切割雙螺旋并插入缺失的DNA，或使用作為藍圖的遺傳物質(zhì)模板去除額外的DNA。然而，這種方法僅適用于快速分裂的細胞，如血液干細胞，即便如此，它只是部分有效，使其成為針對體內(nèi)大多數(shù)細胞類型的治療方法的不良選擇。要恢復(fù)基因功能而不進行模板修復(fù)，需要了解細胞如何修復(fù)CRISPR誘導(dǎo)的DNA斷裂 - 直到現(xiàn)在才存在的知識。

之前已經(jīng)注意到了CRISPR修復(fù)結(jié)果模式的證據(jù)，并且Gifford的實驗室開始認為這樣的結(jié)果可以預(yù)測到足以準確建模; 然而，他們需要更多的數(shù)據(jù)來將這些模式轉(zhuǎn)化為準確的預(yù)測性理解。

在麻省理工學院研究生Max Shen和Broad Institute博士后研究員Mandana Arbab的帶領(lǐng)下，研究人員制定了一項策略，觀察細胞如何在小鼠和人類基因組中修復(fù)由CRISPR靶向的2,000個位點的文庫。在觀察細胞如何修復(fù)這些切割之后，他們將得到的數(shù)據(jù)倒入機器學習模型，在德爾福，提示算法學習細胞如何響應(yīng)每個位點的切割 - 即細胞添加的DNA位或從每個受損基因中刪除。

他們發(fā)現(xiàn)，德爾菲可以在切割位點識別模式，預(yù)測在校正基因中進行了哪些插入和缺失。在許多地方，這組校正的基因不包含巨大的變異混合物，而是一個單一的結(jié)果，例如病原基因的校正。

事實上，在查詢德爾福可以通過切割恰當位置進行糾正的疾病相關(guān)基因之后，研究人員發(fā)現(xiàn)了近200種致病性遺傳變異體，這些變異體在被CRISPR相關(guān)酶切割后大部分被修正為正常，健康的形態(tài)。他們還能夠糾正患有兩種罕見遺傳疾病，Hermansky-Pudlak綜合征和Menkes病的患者細胞突變。

“我們證明，主要用作大錘的同一種CRISPR酶也可以起鑿子的作用，”舍伍德說。“在你做這項研究之前，了解實驗最有可能的結(jié)果的能力對于使用CRISPR的許多研究人員來說是一個真正的進步。”

“我們曾希望能夠?qū)⒓膊∠嚓P(guān)基因修復(fù)為原生形式，看到我們的假設(shè)是正確的，這是非常有益的，”吉福德說。