由應(yīng)激細胞中的錯誤易位酶復(fù)制的無錯誤DNA

有時復(fù)制細胞必須選擇兩個邪惡中較小的一個。例如，當復(fù)制細胞受到應(yīng)激時，即使該模板完美無缺，也可能難以將堿基與其單鏈DNA(ssDNA)模板配對。面對遺留DNA鏈未被發(fā)現(xiàn)并且對災(zāi)難性DNA重排開放的風(fēng)險，該細胞可能采用方便的權(quán)宜之計。該細胞不是等待高度準確的DNA聚合酶，而是可能需要更容易但容易出錯的替代誘變修復(fù)。

是的，依賴于跨損傷合成(TLS)DNA聚合酶的誘變修復(fù)，即使DNA沒有突變也可能侵入。這一發(fā)現(xiàn)來自多倫多大學(xué)，科學(xué)家注意到，在壓力時期，酵母細胞產(chǎn)生的復(fù)制錯誤遠遠超出預(yù)期。由于酵母細胞被剝奪了足夠的核苷酸堿基供應(yīng)而發(fā)生的這些錯誤也可能發(fā)生在我們自己的細胞中，導(dǎo)致癌癥和其他疾病。

由Grant W. Brown博士領(lǐng)導(dǎo)的多倫多大學(xué)科學(xué)家表示，誘變修復(fù)及其容易出錯的聚合酶可能比我們所懷疑的更多地復(fù)制我們的DNA，這些聚合酶可能是引起疾病的突變的根源。

科學(xué)家的工作細節(jié)于2月4日發(fā)表在“ 分子細胞 ”雜志上的一篇文章中，標題為“ Rad5招募錯誤 - 在未受損模板上對ssDNA缺口的突變修復(fù)進行DNA聚合反應(yīng)。”文章指出，通常，TLS在后期被激活檢測到物理損壞時的復(fù)制修復(fù)(PRR)。這種損壞可能是由紫外線或致癌化學(xué)物質(zhì)引起的。然而，PPR也可以被激活以修復(fù)由無病變復(fù)制應(yīng)激引起的ssDNA。

“我們發(fā)現(xiàn)PRR對DNA復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)不會引起基礎(chǔ)病變，”該文章的作者寫道。“Rad5在正常S期和暴露于可能缺乏DNA堿基損傷的復(fù)制應(yīng)激類型后形成核灶。Rad5與受脅迫的DNA復(fù)制叉的位點結(jié)合，在那里它募集TLS聚合酶以修復(fù)ssDNA缺口，防止有絲分裂缺陷和染色體斷裂。

這一發(fā)現(xiàn)讓布朗和大衛(wèi)·加洛(David Gallo)感到驚訝，他是一名大部分工作的博士生。他們正在研究在有限供應(yīng)的核苷酸堿基下產(chǎn)生的細胞中的DNA復(fù)制，所述核苷酸堿基構(gòu)成DNA代碼的A，T，C和G字母。“你可以把它想象成你的汽車耗盡燃料。我們正在從DNA復(fù)制中去除氣體，“Gallo解釋道。

例如，當食物缺乏或疾病時，當資源被快速增殖的癌細胞耗盡時，細胞可能會遇到這種類型的壓力。

為了制作其基因組的拷貝，細胞首先將雙DNA螺旋展開成單鏈，其中每條鏈作為模板通過互補堿基配對合成新DNA，A與T和C與G合成。這通常通過以下方式完成：布朗指出，DNA聚合酶“非常準確，只能很少發(fā)生錯誤以確保生命藍圖，并以高保真度傳遞給下一代”。

但缺乏DNA構(gòu)建模塊導(dǎo)致細胞需要另一種類型的DNA聚合酶，這種方法更容易引起誤解。這種方便的誘變修復(fù)，似乎是一種保存DNA的奇怪方法，但它有助于避免更糟的基因組破壞情況，其中未纏繞的DNA鏈可導(dǎo)致染色體的一部分丟失。

“最好復(fù)制并犯一些錯誤，而不是讓它復(fù)制，并對染色體重排開放，這對細胞來說會更糟，”布朗強調(diào)說。

“與普遍存在的PRR觀點相反，” 分子細胞文章的作者總結(jié)道，“我們的數(shù)據(jù)表明，Rad5促進了在生理和外源復(fù)制應(yīng)激過程中出現(xiàn)的未受損的ssDNA的誘變和無錯修復(fù)。”這一發(fā)現(xiàn)可能對癌癥研究有影響。

我們的細胞具有相同的容易出錯的DNA復(fù)制機制?？焖僭鲋车陌┘毎?jīng)常會經(jīng)歷所謂的致癌基因誘導(dǎo)的復(fù)制應(yīng)激，當它們耗盡燃料時DNA復(fù)制率超過核苷酸供應(yīng)。在這些條件下，細胞可以采用容易出錯的DNA復(fù)制，其中新的突變可以幫助癌癥存活，盡管未來的研究仍有待證實。

“在致癌基因誘導(dǎo)的復(fù)制應(yīng)激過程中，錯誤傾向的DNA復(fù)制途徑很可能被激活，以幫助癌細胞存活，”Gallo指出。“這將成為選擇性殺死癌細胞的熱門治療靶點。”

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