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        實驗室團隊第一次看到難以捉摸的蛋白質結構
        
			
        
				2019-02-11 09:35:37
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        我們的身體由許多不同類型的細胞組成，每個細胞的身份都由不同的基因表達決定。當這種基因表達出錯時，會發(fā)生癌癥和遺傳性疾病。微小RNA(miRNA)是基因表達中的重要調節(jié)因子，它們在幾乎所有生物學背景中起著至關重要的作用，包括發(fā)育，分化，炎癥，衰老和癌癥。在細胞核中，miRNA以一種稱為原始microRNA(pri-miRNA)的微小折疊發(fā)夾結構開始其過程，并由微處理器復合物識別和處理，微處理器復合物是由一種DROSHA和兩種DGCR8蛋白組成的酶排列。微處理器復合物做兩件事：它測量pri-miRNA然后剪掉它的基礎部分，產生前體-microRNA(pre-miRNA)。經過一番深加工，
        

        實驗室團隊第一次看到難以捉摸的蛋白質結構
        

        盡管在過去的十年中對這一過程進行了徹底的研究，但微處理器的分子基礎仍然知之甚少，因為蛋白質的結構尚未充分揭示。在韓國IBS RNA研究中心工作的科學家們正處于發(fā)現和繪制pri-miRNA生物合成過程中所涉及結構的復雜性的最前沿。由V. Narry Kim領導的團隊首次闡明了DROSHA的三維圖像，這是微處理器復合體的一部分。到目前為止，還沒有人能夠獲得DROSHA的晶體結構。
        

        通過這一發(fā)現，IBS團隊能夠證實他們之前的發(fā)現(CellNguyen等，2015)揭示了微處理器復合體的組成和詳細的作用機制。這項工作表明，DROSHA有兩個DGCR8結合位點，清晰地展示了微處理器的組裝方式。在了解其結構后，他們能夠確定DROSHA與DGCR8如何相互作用以確定pri-miRNA中的切割位點。以前他們觀察到微處理器復合物切割pri-miRNA的中間莖區(qū)域距離基部連接11個堿基對。目前的研究幫助他們確定DROSHA的形狀具有獨特的物理特征，包括“凹凸”，可以完美地容納pri-miRNA。該凸起可以作為測量指導，并指示DROSHA切割的11個堿基對距離。當他們觀察DROSHA時，他們注意到它與Dicer酶具有一些驚人的結構相似性，盡管Dicer存在并且遠離DROSHA。他們假設DROSHA可能是從Dicer同系物進化而來的。
        

        嘗試純化過表達的DROSHA蛋白用于研究以前是不可能的并且受到技術困難的阻礙。如果沒有嚴格的護理，DROSHA在蛋白質純化過程中很容易聚集，從而成為不成功的結晶。為了保持其結構完整性，該團隊共同表達了來自DGCR8的23個氨基酸，其結合并覆蓋DROSHA的疏水表面，保持DROSHA完整。根據IBS研究員Jae-Sung Woo的說法，“如果沒有這種疏水相互作用，DROSHA蛋白會異常折疊并聚集”，從而使它們變得毫無用處。由于維持了蛋白質，該團隊能夠進行X射線晶體學分析，并獲得其結構的第一個清晰圖像。
        

        了解DROSHA的結構是理解microRNA生物發(fā)生過程中的另一個關鍵步驟。基于這些知識是設計調節(jié)和控制基因表達的新方法的基礎，其具有一系列應用，包括構建新的抗真菌劑和阻止腫瘤生長。隨著抗生素耐藥性的增加，能夠更精確地控制RNAi可能是防治其他無法治愈的細菌感染的最前沿。實現這一成像突破為更好地理解和激發(fā)細胞繁殖的新應用打開了大門。“未來，”研究員Sung Chul Kwon說，“我們正在計劃解決pri-miRNA結合的微處理器復合體的結構。”
        
			

			
          
        
			
        
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