為了產(chǎn)生成群的新病毒顆粒，病毒劫持細(xì)胞產(chǎn)生大量自組裝籠，然后裝載下一次感染的遺傳藍(lán)圖。但是，DNA如何加載到那些病毒籠子或衣殼中的圖片很模糊，特別是對(duì)于地球上最常見(jiàn)的兩種DNA病毒，細(xì)菌病毒和人類(lèi)皰疹病毒。杰斐遜的研究人員拼湊出一個(gè)甜甜圈形蛋白質(zhì)的三維原子結(jié)構(gòu)，這個(gè)蛋白質(zhì)就像一個(gè)門(mén)或“門(mén)戶(hù)”，讓DNA進(jìn)出衣殼，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)這種蛋白質(zhì)開(kāi)始改變它的結(jié)構(gòu)。它與DNA接觸。他們的作品今天在Nature Communications上發(fā)表。

“研究人員認(rèn)為門(mén)靜脈蛋白可以作為DNA的惰性通道，”資深作者，托馬斯杰斐遜大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)系教授，西德尼金梅爾癌癥中心研究員Gino Cingolani博士說(shuō)。“我們已經(jīng)證明，門(mén)戶(hù)更像是一種傳感器，它基本上可以幫助測(cè)量每個(gè)衣殼顆粒的適當(dāng)長(zhǎng)度的DNA，確保忠實(shí)地生產(chǎn)新的病毒顆粒。”

這一發(fā)現(xiàn)解決了該領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的難題，并揭示了一種最常見(jiàn)的人類(lèi)病毒病原體皰疹病毒的潛在藥物靶點(diǎn)，皰疹病毒是水痘，單核細(xì)胞增多癥，淋巴瘤和卡波西肉瘤等疾病的原因。

Cingolani博士及其同事18年前開(kāi)始他們的工作，他們使用來(lái)自P22的X射線(xiàn)晶體學(xué)來(lái)描述門(mén)靜脈蛋白的結(jié)構(gòu)，P22是一種細(xì)菌感染的病毒，其具有與人類(lèi)感染的皰疹病毒幾乎相同的門(mén)靜脈蛋白。在2011年發(fā)表的一篇論文中，該小組發(fā)現(xiàn)門(mén)靜脈蛋白看起來(lái)像一個(gè)基座上的完美甜甜圈，具有12倍的旋轉(zhuǎn)對(duì)稱(chēng)性。然而，自相矛盾的是，這種蛋白質(zhì)與DNA的結(jié)合并不是很好，研究人員認(rèn)為這應(yīng)該是一種必需的能力。

“我們認(rèn)為，我們研究了十多年的門(mén)靜脈蛋白必須是更具塑性和動(dòng)態(tài)的分子機(jī)器的終末期或成熟期，”Cingolani博士說(shuō)。“并且它必須在病毒組裝中早期采用其他構(gòu)象，這些構(gòu)象能夠結(jié)合DNA和其他運(yùn)動(dòng)蛋白，或終止。”

蛋白質(zhì)在達(dá)到最終成熟狀態(tài)之前可以多次改變結(jié)構(gòu)，從而改變其功能和生化活性。雖然這些中間狀態(tài)是不穩(wěn)定的并且有時(shí)存在很短的一秒鐘，但它們也可以具有重要的功能。

在當(dāng)前的論文中，Cingolani博士及其同事描述了他們?cè)阼b定和表征門(mén)靜脈蛋白的不成熟狀態(tài)方面的成功，他們確定了三維結(jié)構(gòu)直至原子水平。與深度對(duì)稱(chēng)的成熟最終階段蛋白不同，門(mén)靜脈蛋白的這種不成熟構(gòu)象令人驚訝地不對(duì)稱(chēng)并且具有與運(yùn)動(dòng)和DNA本身強(qiáng)烈結(jié)合的能力。

“我們認(rèn)為DNA與未成熟的門(mén)靜脈蛋白結(jié)合，并像蟒蛇一樣環(huán)繞它，因?yàn)樗谶\(yùn)動(dòng)蛋白的幫助下進(jìn)入病毒衣殼。這種DNA束縛導(dǎo)致門(mén)靜脈蛋白開(kāi)始轉(zhuǎn)變?yōu)槠渥罱K的對(duì)稱(chēng)狀態(tài)，因?yàn)樗娜踅Y(jié)合將最終釋放DNA和馬達(dá)，切斷適當(dāng)長(zhǎng)度的DNA載量，“Cingolani博士說(shuō)。“它是一種全新的感知DNA機(jī)制。它是從不對(duì)稱(chēng)到對(duì)稱(chēng)的構(gòu)象變化，完全出乎意料，但卻非常有意義。”

此外，門(mén)靜脈蛋白是病毒獨(dú)有的，它使其具有各種形式 - 一種潛在的良好藥物靶點(diǎn)。因?yàn)橐恍┌捳畈《靖腥静⒃谌梭w細(xì)胞中處于休眠狀態(tài)，直到它們被壓力重新喚醒，開(kāi)發(fā)一種可以干擾不同水平的病毒生產(chǎn)的療法可能是一種有用的治療策略。

“我們用了18年的時(shí)間才明白門(mén)靜脈蛋白的功能是通過(guò)改變其結(jié)構(gòu)來(lái)改變病毒DNA包裝的兩種狀態(tài)。在18歲時(shí)，感覺(jué)這個(gè)故事隨著研究而成熟”辛格拉尼博士說(shuō)。