亞洲首現(xiàn)死亡病例！不明兒童肝炎疑問重重，WHO發(fā)布權(quán)威問答

原標(biāo)題：亞洲首現(xiàn)死亡病例！不明兒童肝炎疑問重重，WHO發(fā)布權(quán)威問答

來源丨21新健康（Healthnews21）原創(chuàng)作品

作者丨朱 萍 實(shí)習(xí)生 楊寧

編輯丨徐 旭

圖片丨圖 蟲

當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月3日，世界衛(wèi)生組織（WHO）在日內(nèi)瓦召開新聞發(fā)布會(huì)表示，截至5月1日，全球范圍內(nèi)共有20個(gè)國家和地區(qū)報(bào)告了228名兒童出現(xiàn)不明原因急性肝炎。5月5日，印尼衛(wèi)生部發(fā)言人西蒂在雅加達(dá)通報(bào)，該國3名死于不明病因肝炎病例分別為11歲、8歲和兩歲兒童。

美國疾控中心最新發(fā)布的《發(fā)病率和死亡率周報(bào)》（MMWR）提供了9名兒童的疾病信息，他們的血液樣本均檢測(cè)到腺病毒陽性，對(duì)5名病毒載量較高的患兒做基因測(cè)序證實(shí)腺病毒41感染。

加州大學(xué)戴維斯分校兒科傳染病主任兼兒科副教授Dean Blumberg在接受媒體采訪時(shí)表示，一般來說，免疫系統(tǒng)健康的兒童感染腺病毒后只會(huì)出現(xiàn)一些胃腸道癥狀，但不會(huì)發(fā)生肝炎。

不久前，一篇發(fā)表在肝病領(lǐng)域國際權(quán)威期刊《肝病學(xué)雜志》（Journal of Hepatology）上的臨床研究報(bào)告引發(fā)了轟動(dòng)。報(bào)告顯示，輝瑞/BioNTech聯(lián)合開發(fā)的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）可能引發(fā)一種罕見的以T細(xì)胞為介導(dǎo)的自身免疫性肝炎。

對(duì)此，歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）認(rèn)為，mRNA疫苗與自身免疫性肝炎沒有關(guān)系，現(xiàn)有證據(jù)不支持COVID-19疫苗Comirnaty（即輝瑞/ BioNTech公司生產(chǎn)的疫苗）和Spikevax（即莫德納公司生產(chǎn)的疫苗）與非常罕見的自身免疫性肝炎(AIH) 病例之間存在因果關(guān)系。

BioNTech在回復(fù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者時(shí)表示，他們非常重視與mRNA新冠疫苗BNT162b2可能相關(guān)的不良反應(yīng)事件，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)此類事件并收集相關(guān)信息以與全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)共享，但需要考慮導(dǎo)致肝功能障礙的其他原因或促成因素，并且需要結(jié)合規(guī)模更大的前瞻性研究的數(shù)據(jù)，才能得出結(jié)論。

一位病毒學(xué)專家向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，上述腺病毒是否有人為基因改造，目前不好確認(rèn)，需要根據(jù)生物信息學(xué)研究分析才能作出初步判斷。從流行病學(xué)角度來看，這個(gè)病毒傳播效率相對(duì)偏低，估計(jì)大流行的可能性較小。目前中國還沒有相關(guān)病情信息案例，但也要做好防范。

與輝瑞mRNA新冠疫苗有關(guān)？

4月21日，作者單位包括德國弗萊堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院、德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理研究所、德國癌癥協(xié)會(huì)等，在《肝病學(xué)雜志》發(fā)表了一項(xiàng)臨床研究：一名52歲男性患者，除甲狀腺功能減退外無其他病史，在接種2劑輝瑞mRNA疫苗后，出現(xiàn)的急性肝炎的雙峰發(fā)作（兩次接種后均發(fā)作）的狀況。

研究顯示，該患者在接種第一針mRNA疫苗10天后出現(xiàn)黃疸，肝功能檢查（LFT）顯示為急性混合性肝細(xì)胞/膽汁淤積性肝炎。接種25天，患者住院接受治療。41天后，患者接種了第二針BNT162b2疫苗。第二次接種后20天，患者出現(xiàn)疲勞、惡心等癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)表明其出現(xiàn)急性混合性肝炎復(fù)發(fā)。在第二次接種后26天，患者被轉(zhuǎn)至三級(jí)醫(yī)療中心接受治療。

研究人員對(duì)患者進(jìn)行了血清學(xué)、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)測(cè)試，排除了甲型、乙型、丙型或戊型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒（CMV）和Epstein-Barr病毒感染的可能。

研究者表示，這名52歲患者的癥狀與自身免疫性肝炎表現(xiàn)存在一致。患者接受了每天9mg布地奈德的治療。但是患者在接受治療39天后又復(fù)發(fā)了，研究者表示是由于布地奈德激素治療減量后導(dǎo)致的肝炎復(fù)發(fā)。于是繼續(xù)藥物治療，此后持續(xù)的肝功能檢查顯示，持續(xù)接受治療八周后患者恢復(fù)了正常，患者體內(nèi)的新冠病毒S蛋白特異性抗體沒有顯示出顯著波動(dòng)。

除此之外，研究員還發(fā)現(xiàn)，患者肝組織中的T淋巴細(xì)胞簇（CD8）是其免疫細(xì)胞中最豐富的，這與典型的自身免疫性肝炎有所不同。同時(shí)，該患者的B型細(xì)胞和漿細(xì)胞相對(duì)較低，與典型的自身免疫性肝炎的B細(xì)胞和漿細(xì)胞更豐富有所不同。

此外，針對(duì)不同免疫細(xì)胞亞群的肝實(shí)質(zhì)的空間分析，研究者發(fā)現(xiàn)患者的門靜脈周圍區(qū)域存在更廣泛的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。而且，患者的細(xì)胞毒性（CD8）T細(xì)胞高度積累，而其他表達(dá)顆粒酶B的細(xì)胞的水平則保持不變。

研究認(rèn)為，這名52歲的患者癥狀不同于典型的自發(fā)性免疫性肝炎，后者通常與外周免疫球蛋白升高、漿細(xì)胞為主的浸潤(rùn)和突出的界面性肝炎有關(guān)。而在這一臨床案例中的患者的CD8 T細(xì)胞在其免疫細(xì)胞中的作用更為突出。其中一些CD8 T細(xì)胞對(duì)疫苗接種所誘導(dǎo)的SARS-CoV-2病毒的抗原具有特異性。

據(jù)研究參與者、論文通訊作者Bertram Bengsch接受有據(jù)采訪中表示，這些病毒特異性CD8 T細(xì)胞的誘導(dǎo)是由疫苗接種引起的一種常見的保護(hù)機(jī)制。然而，與絕大多數(shù)接受疫苗的人相反，這位特殊的病人患上了這種特殊的肝炎，我們可以在其中找到激活的病毒特異性CD8 T細(xì)胞。

也就是說，該患者在兩次接種輝瑞B(yǎng)NT162b2 mRNA疫苗后都發(fā)生自身免疫性肝炎，而且肝炎主要是新冠病毒刺突蛋白特異性CD8 T細(xì)胞為主介導(dǎo)的。因此，研究認(rèn)為患者的肝炎很可能就是接種疫苗誘發(fā)的。

4月8日，歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）認(rèn)為，mRNA疫苗與自身免疫性肝炎沒有關(guān)系，現(xiàn)有證據(jù)不支持COVID-19疫苗Comirnaty（即輝瑞/ BioNTech公司生產(chǎn)的疫苗）和Spikevax（即莫德納公司生產(chǎn)的疫苗）與非常罕見的自身免疫性肝炎(AIH) 病例之間存在因果關(guān)系。并且，PRAC認(rèn)為，目前不需要對(duì)疫苗的產(chǎn)品說明進(jìn)行更新。歐洲藥品管理局則將繼續(xù)密切關(guān)注有關(guān)該病癥的任何新報(bào)告，并在必要時(shí)采取適當(dāng)措施。

“我們非常重視與我們的mRNA新冠疫苗BNT162b2可能相關(guān)的不良反應(yīng)事件，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)此類事件并收集相關(guān)信息以與全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)共享?！盉ioNTech表示，他們需要考慮導(dǎo)致肝功能障礙的其他原因或促成因素，并且需要結(jié)合規(guī)模更大的前瞻性研究的數(shù)據(jù)，才能得出結(jié)論。

BioNTech稱，正在持續(xù)進(jìn)行的安全性審查也顯示，沒有證據(jù)表明免疫性肝炎與接種BNT162b2疫苗相關(guān)。與未接種疫苗人群的免疫性肝炎病例報(bào)告數(shù)量預(yù)期相比，該疾病在接種疫苗人群中的報(bào)告數(shù)量并未高于預(yù)期。文獻(xiàn)提供了少量的自身免疫性肝炎單個(gè)案例報(bào)告，指出可能與使用各種新冠疫苗有關(guān)。迄今為止，全球已有超過10億人接種了BioNTech的BNT162b2疫苗，接種疫苗的益處高于其風(fēng)險(xiǎn)。

在業(yè)內(nèi)看來，一個(gè)個(gè)案并不能充分論證，與此同時(shí)，此次的不明肝炎很多發(fā)生在兒童，各國專家比較一致的觀點(diǎn)是，這種肝炎發(fā)病與新冠疫苗無關(guān)，因?yàn)?歲以下兒童不在疫苗適用人群范圍之內(nèi)。

具體結(jié)論如何，仍需更多的證據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

與腺病毒有關(guān)聯(lián)？

上述提到的多例兒童患不明性肝炎，有觀點(diǎn)認(rèn)為或與腺病毒有關(guān)。

英國衛(wèi)生安全局臨床和感染專科主任米拉·錢德表示，衛(wèi)生部門調(diào)查收集的信息越來越多地表明，兒童急性肝炎的增加可能與腺病毒感染有關(guān)，但其他潛在原因也不能排除。而且，目前這是一種假設(shè)，作為根本原因，但它并不能完全解釋臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度。

據(jù)了解，腺病毒是常見的病原體，通常會(huì)導(dǎo)致自限性感染。它們?cè)谌伺c人之間傳播，最常引起呼吸道疾病，但根據(jù)類型，也可引起其他疾病，如胃腸炎（胃或腸炎癥），結(jié)膜炎（紅眼?。┖桶螂籽祝ò螂赘腥荆?。有50多種免疫上不同的腺病毒可引起人類感染。其中，41型腺病毒通常表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐和發(fā)熱，通常伴有呼吸道癥狀。英國衛(wèi)生安全局表示，最可能的致病原因是41型腺病毒，但患病的169名兒童中有近半數(shù)的兒童并未檢測(cè)出這種病毒，具體原因還有待調(diào)查。

然而，值得注意的是，4月25日，日本厚生勞動(dòng)省稱，日本國內(nèi)也出現(xiàn)了同樣癥狀的兒童急性肝炎病例。但是，日本這名患者的腺病毒檢測(cè)結(jié)果為陰性。目前，日本厚生勞動(dòng)省仍在調(diào)查其感染原因。

奧克斯納健康管理系統(tǒng)兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營養(yǎng)專家Ilana Fortgang介紹，肝損傷因素很多，比如肝炎病毒、酒精、自身免疫病等，本次的腺病毒感染可能與某種因素聯(lián)合形成了雙重打擊。受新冠疫情影響，兒童免疫系統(tǒng)功能整體下降，可能產(chǎn)生某種特殊的病理反應(yīng)。

以色列Shaare Zedek 兒科肝臟科主任Eyal Shteyer教授以以色列出現(xiàn)的12例病例分析稱，這些病例的共同點(diǎn)是均為新冠病毒感染者。新冠病毒可能觸發(fā)免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)損害肝臟，此前曾報(bào)告新冠患者肝炎病例，但比自身免疫性肝炎更罕見，且主要患者是成年人?！拔覀?cè)A(yù)計(jì)在免疫功能低下的成年人中看到肝炎病例，但這次的患者均為兒童，需進(jìn)一步考慮?！?/span>

不過，上述病毒學(xué)專家向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，可能導(dǎo)致兒童肝炎、肝壞死的疾病種類有很多，并非單一的腺病毒。與此同時(shí)，對(duì)于流傳的該腺病毒被人為基因改造的說法，目前并不能確認(rèn)，需要更多的生物信息學(xué)研究分析才能作出判斷。

另EyalShteyer向媒體介紹，以色列醫(yī)院已被要求將血液樣本送到中央病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行更深入分析，下一步將進(jìn)行病毒檢測(cè)，通過基因組測(cè)序進(jìn)行更廣泛的篩查，尋找任何看起來像病毒或細(xì)菌的東西。

世衛(wèi)發(fā)布權(quán)威解答

而針對(duì)是否與不明原因肝炎是否有聯(lián)系，世衛(wèi)組織表示，由于絕大部分不明原因兒童肝炎病例沒有接種過新冠疫苗，所以目前可以認(rèn)為他們患有肝炎并非接種新冠疫苗所產(chǎn)生的副作用。就目前已知的數(shù)據(jù)來看，二者目前歸結(jié)的致病因素不同，不明原因兒童肝炎是由腺病毒或新冠病毒引起，德國研究報(bào)告的不明原因肝炎患者是以T細(xì)胞為介導(dǎo)的自身免疫性肝炎，并不能判定二者存在關(guān)聯(lián)，但究竟是否存在關(guān)聯(lián)還需要進(jìn)一步研究。

5月4日，針對(duì)目前全球范圍內(nèi)兒童急性肝炎的病例研究情況，世界衛(wèi)生組織發(fā)布了9個(gè)關(guān)注度較高的相關(guān)問題解答包括“什么是急性肝炎”“家長(zhǎng)們對(duì)兒童急性肝炎應(yīng)該如何預(yù)防”“確診病例是否會(huì)繼續(xù)增加”等：

1．什么是急性肝炎？

這是一個(gè)用來描述肝臟急性炎癥的術(shù)語。這種病是由一系列傳染性和非傳染性的原因引起的，急性肝炎一般有甲、乙、丙、丁、戊這五種常見類型。

2. 這次兒童急性肝炎的不尋常之處在哪？

嚴(yán)重的急性肝炎在幼兒中很罕見。這次兒童急性肝炎最初的病例來自英國，隨后全球多個(gè)國家陸續(xù)發(fā)現(xiàn)并通報(bào)了相關(guān)病例。

據(jù)了解，在目前報(bào)告的患者中沒有發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致急性肝炎的常見病毒。此外，根據(jù)現(xiàn)有信息研究，該病毒的傳播與國際旅行或其他國家并沒有太大的關(guān)聯(lián)。

3. 是否應(yīng)該引起重視？

是的，應(yīng)該引起充分的重視。針對(duì)兒童肝炎還需展開進(jìn)一步工作，如各國繼續(xù)發(fā)現(xiàn)并通報(bào)新的病例。最重要的是找到引發(fā)急性肝炎的原因，以便能夠進(jìn)一步控制病情并展開預(yù)防。

4. 導(dǎo)致兒童急性肝炎的主要原因是什么？

關(guān)于原因的研究還在進(jìn)行中，目前主要的假設(shè)之一是腺病毒。這是一種常見的病毒，通常會(huì)在人和人之間傳播，導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸道癥狀、嘔吐和腹瀉。

目前腺病毒感染只是一個(gè)假設(shè)，它并不能解釋所有感染者的情況。據(jù)了解，此前有免疫缺失的兒童感染腺病毒后患上肝炎的病例，不同尋常的是，在這輪兒童急性肝炎的病例中，也有健康的兒童發(fā)生了感染。

英國研究小組提出，在新冠大流行期間腺病毒循環(huán)水平降低，這可能會(huì)導(dǎo)致幼兒易感性增加、或者出現(xiàn)新型腺病毒、或是新型冠狀病毒與腺病毒合并感染等。這些可能的因素還有待進(jìn)一步研究。

5. 兒童急性肝炎是否與新冠有關(guān)？

目前確實(shí)有幾例患者檢測(cè)出感染了新冠肺炎病毒。但是因?yàn)樾鹿诜窝自谠S多受影響的國家依然傳播廣泛，所以暫時(shí)無法確認(rèn)二者是否相關(guān)。

6. 兒童急性肝炎和接種新冠疫苗是否有關(guān)？

由于絕大多數(shù)患病的兒童沒有接種新冠肺炎疫苗，沒有證據(jù)表明兒童急性肝炎與新冠肺炎疫苗接種相關(guān)。

7.還會(huì)出現(xiàn)更多病例嗎？

隨著最近全國多個(gè)國家病例的不斷通報(bào)，在確認(rèn)病因和實(shí)施具體的防控措施之前，很可能會(huì)發(fā)現(xiàn)更多確診病例。

8.家長(zhǎng)應(yīng)該注意什么？

首先應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，這不是一種常見的疾病。所以家長(zhǎng)應(yīng)警惕肝炎的癥狀，如孩子出現(xiàn)腹瀉、嘔吐、腹痛和黃疸急性發(fā)作（皮膚和眼睛顏色變黃），大多數(shù)的孩子不會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱。如果發(fā)現(xiàn)孩子出現(xiàn)相關(guān)情況的話，建議盡快尋醫(yī)。

9.如何預(yù)防孩子生??？

家長(zhǎng)應(yīng)監(jiān)督孩子勤洗手，并且在孩子咳嗽和打噴嚏時(shí)盡量讓他們捂住口鼻，以減少病毒的傳播。

值得注意的是，我國雖然目前沒有相關(guān)病例報(bào)道，但仍對(duì)該病情給予了高度關(guān)注。

如不久前，北京市疾控中心微信公眾號(hào)發(fā)文提示，腺病毒主要通過呼吸道、消化道和接觸受污染的物體傳播。當(dāng)前北京市正處于新冠疫情防控關(guān)鍵時(shí)期，預(yù)防新冠病毒傳播的措施也同樣適用于腺病毒的預(yù)防。請(qǐng)市民朋友不要過度恐慌，正確認(rèn)識(shí)“兒童不明原因急性肝炎”?！敖刂聊壳氨本┦形唇拥接蟹蟇HO兒童不明原因急性肝炎病例定義的兒童病例報(bào)告?！?/span>

另外，16歲以下兒童如發(fā)現(xiàn)任何急性肝炎癥狀，如食欲減退、厭油膩、惡心、嘔吐、納差、肝區(qū)不適、尿黃和黃疸等癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。

北京疾控部門介紹，2022年1月1日至4月25日北京市累計(jì)報(bào)告病毒性肝炎228例，死亡1例。報(bào)告病例中甲型20例、乙型42例、丙型23例、丁型1例、戊型142例，無未分型肝炎病例報(bào)告。

腺病毒是一種常見的病原體，有90多種基因型可以引起人類感染。常引起呼吸道癥狀，但根據(jù)腺病毒型別不同，也會(huì)導(dǎo)致其他疾病，如胃腸炎、結(jié)膜炎和膀胱炎等。

北京市疾控中心呼吸道多病原監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)顯示，北京市的腺病毒基因型分布主要為3、7、2、4、1、5、55、21、14、57型，目前尚未監(jiān)測(cè)到基因41型腺病毒的流行。

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