我們微生物群落的組成(生活在我們體內和自身的細菌，病毒和其他微生物的獨特群落)與炎癥性腸病到運動成績等各種事物都有不同程度的證據相關聯(lián)。

但是，如此微小的生物究竟如何對人產生如此巨大的影響呢?

加利福尼亞大學圣地亞哥分校的研究人員創(chuàng)建了有史以來第一張小鼠的每個器官中所有分子的圖譜，以及它們被微生物修飾的方式。在一個令人吃驚的例子，他們發(fā)現(xiàn)微生物控制的結構膽汁酸兩種小鼠和人。

該研究于2020年2月26日在《自然》雜志上發(fā)表，該研究由圣地亞哥加州大學斯卡格斯藥學院和藥學科學學院的協(xié)作質譜創(chuàng)新中心教授兼主任彼得·多雷斯坦(Pieter Dorrestein)博士和羅伯特·奎因(Robert Quinn)領導。博士，密歇根州立大學助理教授。

Dorrestein說，當您改變諸如膽汁酸之類的分子的結構時，您可能會改變細胞彼此之間的交談方式以及在給定的時間“打開”或“關閉”哪些基因。這可能會對身體功能和疾病的發(fā)展產生巨大影響。

“我們聽到了很多關于人類基因如何影響我們的健康和行為的消息，因此當我們想到體內的分子外觀和行為方式可能不像我們的基因那樣令人震驚時，可能是因為另一活生物。”多雷施泰因說。

繪制小鼠分子和微生物的圖譜

研究小組比較了無菌(無菌)小鼠和具有正常微生物的小鼠。他們使用了一種稱為質譜的實驗室技術來表征每個小鼠器官中的非生命分子。他們通過將它們與GNPS數據庫(由Dorrestein和合作者開發(fā)的眾包質譜庫)中的參考結構進行比較，來識別盡可能多的分子。他們還通過對作為細菌類型條形碼的特定遺傳區(qū)域進行測序，確定了哪些微生物與這些分子共存。

他們總共對來自四只無菌小鼠和四只具有正常微生物的小鼠的29個不同器官的96個部位的768個樣品進行了分析。結果是在帶有微生物的正常小鼠體內發(fā)現(xiàn)的所有分子圖，以及在沒有微生物的整個小鼠體內發(fā)現(xiàn)的分子圖。

對比圖譜發(fā)現(xiàn)，多達70%的小鼠腸道化學成分是由其腸道微生物組決定的。即使在遙遠的器官，例如子宮或大腦中，帶有腸道微生物的小鼠中約有20%的分子也不同。

細菌修飾膽汁酸

繪制完這些圖后，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個特定的分子家族，當存在微生物時，它們似乎有顯著不同：膽汁酸。膽汁酸主要是由小鼠或人的肝臟產生的，它們有助于消化油脂。它們還可以在全身傳遞信息。

該團隊在具有正常微生物群的小鼠中發(fā)現(xiàn)了以前未知結構的膽汁酸，但在無菌小鼠中卻沒有。眾所周知，宿主肝酶會在膽汁酸中添加氨基酸，特別是氨基酸甘氨酸和?；撬帷５?，在微生物群落正常的小鼠中，研究小組發(fā)現(xiàn)細菌正在用其他氨基酸(苯丙氨酸，酪氨酸和亮氨酸)標記膽汁酸。

奎因說：“在170年的時間里，已經發(fā)表了超過42,000篇有關膽汁酸的研究論文。” “然而這些修改卻被忽略了。”

對人類健康的影響

好奇的是，如果人類中發(fā)現(xiàn)了相同類型的微生物修飾的膽汁酸，研究人員使用了他們創(chuàng)建的工具質譜搜索工具(MASST)來搜索1,004個通過質譜分析的公共樣本數據集。他們還通過質譜分析了大約3,000份糞便樣品，這些樣品已提交給美國加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的大型公民科學項目 “ 美國腸道項目”。

他們的發(fā)現(xiàn)是：研究人員在小鼠中觀察到的獨特的微生物修飾的膽汁酸也存在于數據集中所有人類樣品中的25.3%。這些新的膽汁酸在嬰兒和炎癥性腸病或囊性纖維化患者中含量更高。

膽汁酸可以將信息從腸道傳遞到身體其他部位的一種方式是通過稱為法尼醇X受體的特定腸道受體。膽汁酸結合并激活受體，然后抑制負責制造更多膽汁酸的基因。受體還有助于調節(jié)肝臟中甘油三酸酯的水平和腸道中的體液調節(jié)，使其在肝病和肥胖癥中很重要。目前正在開發(fā)幾種藥物，通過激活法呢素X受體來治療肝臟疾病。

果然，在實驗室中生長的小鼠和人類細胞中，Dorrestein，Quinn及其研究小組發(fā)現(xiàn)，新發(fā)現(xiàn)的微生物修飾的膽汁酸強烈刺激法呢類X受體，從而降低了肝臟中產生膽汁酸的基因的表達。

這項研究提出了許多關于微生物可能在驅動肝臟和其他疾病以及影響治療藥物活性方面的作用的問題，例如針對法呢素X受體的藥物。

Dorrestein說：“這項研究提供了一個清晰的例子，說明微生物如何影響人類基因的表達。” “我們仍然不知道這可能帶來的下游后果，或者我們如何能夠干預以改善人類健康。”