約翰·霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家報(bào)告說(shuō)，他們已經(jīng)設(shè)計(jì)并成功測(cè)試了一種實(shí)驗(yàn)性的超小包裝，該包裝能夠傳遞標(biāo)記小鼠體內(nèi)植入的人類癌細(xì)胞的分子信號(hào)，并使其被動(dòng)物的免疫系統(tǒng)破壞可見(jiàn)。研究人員說(shuō)，這種新方法的開(kāi)發(fā)是將免疫系統(tǒng)“解脫”裝置直接傳遞給癌細(xì)胞。

常規(guī)的免疫療法通常集中于操縱患者的免疫系統(tǒng)細(xì)胞以增強(qiáng)其殺癌特性，或注射具有相同功能但通常具有毒性副作用的藥物。

概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的結(jié)果于2月7日在線發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上。

癌癥生物學(xué)的標(biāo)志是腫瘤細(xì)胞能夠從免疫系統(tǒng)細(xì)胞中隱藏起來(lái)，而免疫系統(tǒng)細(xì)胞的作用是識(shí)別和破壞癌細(xì)胞。研究人員說(shuō)，當(dāng)前的細(xì)胞免疫療法，特別是CAR-T，要求科學(xué)家化學(xué)改變和增強(qiáng)患者自身收獲的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞，這是一個(gè)昂貴且耗時(shí)的過(guò)程。免疫療法庫(kù)中的其他武器是藥物，包括所謂的檢查點(diǎn)抑制劑，它們具有廣泛的作用，并經(jīng)常導(dǎo)致與免疫系統(tǒng)相關(guān)的不良副作用，包括對(duì)正常組織的損害。

相比之下，約翰·霍普金斯大學(xué)的研究小組尋求一種既可以像藥物一樣起作用的免疫系統(tǒng)療法，又可以對(duì)腫瘤及其周圍環(huán)境進(jìn)行單獨(dú)改造以吸引免疫系統(tǒng)細(xì)胞的方法，喬丹·格林博士說(shuō)。

格林是約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物材料和藥物輸送實(shí)驗(yàn)室的主任，也是生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)的教授。格林說(shuō)：“而且我們的過(guò)程完全在體內(nèi)進(jìn)行，不需要外部操縱患者的細(xì)胞。”

為了開(kāi)發(fā)新系統(tǒng)，格林和他的團(tuán)隊(duì)，包括約翰·霍普金斯大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系的研究助理斯蒂芬·曾(Stephany Tzeng)博士，利用了癌細(xì)胞將分子從周圍環(huán)境內(nèi)化的趨勢(shì)。格林說(shuō)：“癌細(xì)胞可能更容易直接進(jìn)行基因操作，因?yàn)樗鼈兊腄NA已失控，它們迅速分裂，并且沒(méi)有正常細(xì)胞的典型檢查和平衡。”

該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造了一種基于聚合物的納米顆粒，這種微小的盒子可以在細(xì)胞內(nèi)部滑動(dòng)。他們通過(guò)將納米顆粒直接注射到動(dòng)物的腫瘤中，將其引導(dǎo)至癌細(xì)胞。

約翰·霍普金斯·金梅爾癌癥中心的成員格林說(shuō)：“盡管我們開(kāi)發(fā)的納米粒子方法在個(gè)體和腫瘤類型上具有可變性，但它們?nèi)钥蓮V泛應(yīng)用于許多實(shí)體瘤。”

一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，水溶性納米顆粒將在一天之內(nèi)緩慢降解。它包含一個(gè)稱為質(zhì)粒的DNA環(huán)，該環(huán)不整合到基因組中，并最終隨著癌細(xì)胞分裂而降解，但它的活性時(shí)間長(zhǎng)到足以改變細(xì)胞中的蛋白質(zhì)產(chǎn)量。

質(zhì)粒中的其他基因組物質(zhì)使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生稱為4-1BBL的表面蛋白，該蛋白像紅旗一樣起作用，表示“我是癌細(xì)胞，激活防御系統(tǒng)”。該質(zhì)粒還迫使癌細(xì)胞將稱為白介素的化學(xué)物質(zhì)分泌到細(xì)胞周圍的空間中。4-1BBL標(biāo)簽和白介素就像是吸引免疫系統(tǒng)細(xì)胞的磁鐵，它們?cè)噲D殺死看上去很外來(lái)的癌細(xì)胞。

Tzeng說(shuō)：“實(shí)質(zhì)上，我們正在強(qiáng)迫腫瘤向自身開(kāi)放，并指示免疫細(xì)胞殺死它。”

在他們的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Tzeng和Johns Hopkins小組將加載的納米顆粒注射到通過(guò)將小鼠植入人黑素瘤或結(jié)腸癌細(xì)胞而產(chǎn)生的腫瘤中。

植入黑素瘤細(xì)胞的對(duì)照組小鼠全身接受一種稱為抗PD-1抗體的免疫治療藥物。由于腫瘤的生長(zhǎng)，所有這些小鼠在2.5至3周內(nèi)迅速死亡。

然后，研究小組向其他組的老鼠注射了納米粒子，這些老鼠也向癌細(xì)胞注射了納米粒子，這些納米粒子只包含一個(gè)或兩個(gè)“非消隱”信號(hào)，即基因編碼的4-1BBL標(biāo)簽和白介素。在植入了黑色素瘤的小鼠中，結(jié)合了這兩種信號(hào)的納米顆粒比單獨(dú)的任何一種信號(hào)具有更強(qiáng)的作用。帶有組合信號(hào)組合的小鼠的中值或中點(diǎn)存活時(shí)間為40天，其中約20%的小鼠存活到60天研究期結(jié)束。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，治療過(guò)的黑色素瘤組中的一些小鼠發(fā)展了白癜風(fēng)，皮膚細(xì)胞失去了色素。它也發(fā)生在人類中，包括在接受針對(duì)黑色素瘤的免疫治療的人中。Tzeng說(shuō)：“通常認(rèn)為，黑素瘤患者的白癜風(fēng)是免疫療法正在奏效的信號(hào)，并且免疫療法正在蔓延到其他黑素細(xì)胞所在的身體其他部位。”

在所有植入了結(jié)腸腫瘤的小鼠中，腫瘤都縮小了，這些小鼠都接收到了具有兩種信號(hào)的納米顆粒，并且它們?cè)谡麄€(gè)60天的研究期內(nèi)都得以存活。當(dāng)研究人員重新注入人結(jié)腸癌細(xì)胞注入小鼠的兩側(cè)原有的腫瘤相反，不像年齡匹配的對(duì)照，新植入的腫瘤 細(xì)胞無(wú)法形成腫瘤，暗示提振的效果持久的免疫系統(tǒng)。

格林說(shuō)：“希望最終，我們可以開(kāi)發(fā)出能夠承載多種與免疫有關(guān)的信號(hào)的指令的納米粒子。”他警告說(shuō)，納米粒子系統(tǒng)的使用將在未來(lái)幾年仍處于試驗(yàn)階段。“我們正在將該系統(tǒng)開(kāi)發(fā)為一種'現(xiàn)成的'療法，它可以誘導(dǎo)個(gè)性化的全身性抗腫瘤反應(yīng)，而無(wú)需事先了解腫瘤的具體遺傳組成。”