科學(xué)家發(fā)現(xiàn)兒童腎臟癌的新機(jī)制
隨著胚胎的發(fā)育,其細(xì)胞必須學(xué)習(xí)如何處理已配備的數(shù)千種基因。這就是為什么每個(gè)細(xì)胞都帶有詳細(xì)的基因表達(dá)手冊的原因,該手冊概述了應(yīng)該打開哪些基因,在什么程度上以及何時(shí)打開的基因。
為了執(zhí)行各自的手冊,細(xì)胞使用了所謂的染色質(zhì)閱讀器蛋白,它們可以識(shí)別哪個(gè)基因可以表達(dá)?,F(xiàn)在,一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn),這種基因調(diào)控過程中的問題可能會(huì)導(dǎo)致正常細(xì)胞轉(zhuǎn)為惡性,并產(chǎn)生腎母細(xì)胞瘤,最常見的腎臟癌癥的兒童。
該發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《自然》雜志上,為該疾病開辟了新的治療可能性,目前已通過手術(shù)和化學(xué)療法對其進(jìn)行治療。
這些發(fā)現(xiàn)也引發(fā)了有關(guān)其他癌癥類型的有趣問題。研究人員發(fā)現(xiàn),牽連的閱讀器蛋白通過獲得新特性而過于活躍而引起問題。
“我們從未見過這種類型的機(jī)制,”李琳·萬(Liling Wan)說,她是洛克菲勒實(shí)驗(yàn)室前戴維·阿里斯(C. David Allis)的博士后助理,現(xiàn)在是賓夕法尼亞大學(xué)的助理教授。“這提出了這樣一種分子機(jī)制是否也被其他癌癥類型劫持的問題。”
讀得太好
幾年前,Wan發(fā)現(xiàn)一種稱為ENL的閱讀器蛋白通過激活致癌基因參與血液癌性白血病。最近,她的注意力轉(zhuǎn)向了威爾姆斯氏腫瘤,當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)有些患有威爾姆斯氏腫瘤的人的ENL基因突變。
為了查看這些突變是否確實(shí)與Wilms腫瘤的形成有關(guān),Wan和她的同事們將這些突變引入了小鼠胚胎干細(xì)胞,然后指示這些細(xì)胞在培養(yǎng)皿中一直發(fā)育到腎臟。Wan說:“非常驚人的是,當(dāng)您插入突變時(shí),您開始看到在發(fā)育中的腎臟中出現(xiàn)了類似腫瘤的結(jié)構(gòu),類似于我們通常在人類Wilms腫瘤中看到的結(jié)構(gòu)。”
然后,研究小組仔細(xì)研究了ENL中的突變?nèi)绾螌⑦@些細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞。在攜帶突變的細(xì)胞和未改變的細(xì)胞中,他們都看到ENL蛋白位于基因組的相同位置,這表明突變的ENL蛋白識(shí)別應(yīng)表達(dá)哪些基因的能力沒有錯(cuò)。然而,突變蛋白聚集在這些位點(diǎn),導(dǎo)致基因不斷轉(zhuǎn)錄為RNA,這是轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)之前的第一步。
Wan說:“這種異常的基因表達(dá)使細(xì)胞迷惑了想要成為什么樣的細(xì)胞。” “它們沒有分化成成熟的腎細(xì)胞,而是開始更多地增殖并陷入未成熟階段,這導(dǎo)致了腫瘤的形成。”
Wan和她的同事們發(fā)現(xiàn)了癌癥這一先前未知的機(jī)制后,現(xiàn)在正在詢問是否有可能使癌細(xì)胞恢復(fù)正常,例如使用破壞ENL與基因組結(jié)合或形成團(tuán)簇的藥物。
Wan說:“到目前為止,我們已經(jīng)有了概念證明,干預(yù)該過程的任何階段都可以穩(wěn)定基因表達(dá)水平,并使細(xì)胞正常發(fā)育。”
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