在針對(duì)針對(duì)阿爾茨海默氏病的淀粉樣斑塊形成的臨床試驗(yàn)的最新失望之后，研究人員將更多的注意力集中在錯(cuò)折疊的tau蛋白上，tau蛋白是導(dǎo)致癡呆的大腦疾病的另一元兇。

發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上的新研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制名為M??SUT2(tauopathy 2的哺乳動(dòng)物抑制子)的基因來靶向異常tau蛋白顯示出了希望。

Tau和淀粉樣蛋白一樣，是另一種在阿爾茨海默氏病中累積并損害腦細(xì)胞的物質(zhì)。

但是，針對(duì)tau的臨床試驗(yàn)數(shù)量少得多，部分原因是很難找到針對(duì)tau的藥物。

在這項(xiàng)研究中，研究人員得出的結(jié)論是，只要不耗盡RNA結(jié)合蛋白PolyA Binding Protein Nuclear 1(PABPN1)，抑制MSUT2就能保護(hù)人們免受阿爾茨海默氏病的侵襲。MSUT2和PABPNI通常會(huì)密切配合以調(diào)節(jié)大腦中tau的生物學(xué)。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院老年醫(yī)學(xué)和老年醫(yī)學(xué)系醫(yī)學(xué)研究副教授布萊恩·克雷默(Brian Kraemer)說：“如果抑制MSUT2而不影響PABN1，則可以預(yù)防tau病理學(xué)的影響。” 他還是退伍軍人事務(wù)普吉特海灣衛(wèi)生保健系統(tǒng)的科學(xué)家。

克萊默說，他的團(tuán)隊(duì)將自己視為踢球者的角色，為其他研究人員和制藥公司提供機(jī)會(huì)，將球推向最終目標(biāo)：治療或治愈阿爾茨海默氏病。

他說：“制藥公司對(duì)淀粉樣蛋白的研發(fā)投入了大量資金，但到目前為止，這些努力還沒有推動(dòng)癡呆癥治療的發(fā)展。” “我認(rèn)為該領(lǐng)域需要考慮一起靶向淀粉樣蛋白和tau蛋白，因?yàn)榈矸蹣拥鞍缀蛅au蛋白共同作用以殺死阿爾茨海默氏病中的神經(jīng)元。”

西雅圖生物醫(yī)學(xué)與臨床研究所和弗吉尼亞大學(xué)的研究科學(xué)家讓娜·惠勒(Jeanna Wheeler)說，這項(xiàng)研究的新穎之處在于發(fā)現(xiàn)了MSUT2基因的作用。

“我們最初通過尋找可能使蠕蟲對(duì)病理性tau蛋白具有抗性的物質(zhì)以完全無偏見的方式發(fā)現(xiàn)了MSUT2 ?，F(xiàn)在我們已經(jīng)表明，該基因也可以影響小鼠的tau毒性，而且人類阿爾茨海默氏病中MSUT2也存在差異患者。”她說。“如果將來我們可以使用MSUT2作為藥物靶標(biāo)，那么這將是治療阿爾茨海默氏癥和其他相關(guān)疾病的全新方法。”

該研究還使人們更加關(guān)注tau病理學(xué)在阿爾茨海默氏病中的作用。

健康的人類大腦包含數(shù)百億個(gè)專門的細(xì)胞或神經(jīng)元，它們可以處理和傳輸信息。通過破壞這些細(xì)胞之間的通訊，阿爾茨海默氏病會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元功能喪失和細(xì)胞死亡。

先前的研究表明，阿爾茨海默氏病患者的tau異常負(fù)擔(dān)與認(rèn)知能力下降密切相關(guān)，但淀粉樣蛋白卻與之不相關(guān)。一些癡呆癥，例如額顳葉變性，可能只有tau異常，沒有淀粉樣蛋白沉積。

克萊默說：“如果您能單獨(dú)保護(hù)大腦免受tau蛋白的侵害，則可能為阿爾茨海默氏病患者帶來巨大的好處。” “同樣，將tau靶向僅與纏結(jié)的阿爾茨海默氏病相關(guān)的癡呆癥，如額顳葉變性，幾乎肯定對(duì)患者有益。”

這項(xiàng)研究是這些研究人員先前的研究的成果，該研究表明使用線蟲秀麗隱桿線蟲的結(jié)果非常相似。蠕蟲會(huì)在三天內(nèi)從卵子到成蟲，因此更容易進(jìn)行迅速衰老的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)。盡管蠕蟲沒有復(fù)雜的認(rèn)知功能，但蠕蟲的活動(dòng)受到tau堆積的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)他們可以通過敲除蠕蟲sut-2基因來治愈這種蠕蟲。

最近的研究將該實(shí)驗(yàn)應(yīng)用于小鼠，其與人類的進(jìn)化距離比蠕蟲與人類之間的距離小得多。

研究人員敲除了小鼠的MSUT2基因，從而防止了殺死大腦細(xì)胞的tau纏結(jié)的形成。這也減輕了學(xué)習(xí)和記憶問題。

研究人員在檢查阿爾茨海默氏病患者的尸體解剖腦樣本時(shí)發(fā)現(xiàn)，病情更為嚴(yán)重的患者既缺乏MSUT2蛋白，也缺乏其伴侶蛋白PABPN1。這一發(fā)現(xiàn)表明，失去MSUT2-PABPN1蛋白伴侶的神經(jīng)元可能會(huì)在患者的一生中死亡。

此外，缺乏MSUT2但具有正常PABPN1補(bǔ)體的小鼠受到了強(qiáng)有力的保護(hù)，可防止tau異常和由此引起的腦退化。因此，研究人員得出結(jié)論，幫助tau異常堆積的人的關(guān)鍵是在保留PABPN1活性的同時(shí)阻止MSUT2。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院阿爾茨海默氏病研究中心，賓夕法尼亞大學(xué)神經(jīng)退行性疾病中心和密歇根州立大學(xué)的研究人員參與了研究。