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        研究指向治療特發(fā)性肺纖維化或IPF的可能目標
        
			
        
				2019-11-14 15:21:23
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        長期存在的教條認為，肺部纖維化是由特發(fā)性肺纖維化或IPF等疾病引起的，其原因是肺泡上皮反復(fù)受傷，然后修復(fù)失調(diào)。阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的研究根除了這種范式，并提出了IPF的可能治療目標。
        

        醫(yī)學(xué)博士A. Brent Carter及其同事在《臨床研究雜志》上報告說，募集的單核細胞衍生的巨噬細胞在甲羥戊酸代謝途徑中的通量增加(沒有任何實驗性損傷)，可以在小鼠模型中誘發(fā)肺 纖維化。當先前有肺損傷時，通過甲羥戊酸途徑的通量增加會加劇纖維化。該機制使巨噬細胞極化至原纖維化狀態(tài)，從而引起致病性巨噬細胞/成纖維細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
        

        研究指向治療特發(fā)性肺纖維化或IPF的可能目標
        

        此外，對患有IPF的人類的研究表明，與健康個體相比，這些患者的支氣管肺泡或BAL細胞中也發(fā)現(xiàn)了在小鼠無損傷的情況下導(dǎo)致肺纖維化的機制的三個特征。這三個是：1)小GTPase蛋白Rac1的激活及其在BAL細胞中線粒體膜內(nèi)空間的定位; 2)IPF患者的BAL細胞增加了線粒體活性氧的產(chǎn)生，以及3)通量增加的證據(jù)通過BAL細胞中甲羥戊酸途徑的非甾醇臂導(dǎo)致Rac1的激活增強。
        

        “在這里，我們顯示出一種范式轉(zhuǎn)變，表明在沒有上皮損傷的情況下單核細胞衍生的巨噬細胞/成纖維細胞串擾在纖維化的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，”過敏性肺病學(xué)教授卡特說和UAB醫(yī)學(xué)部的重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)。“盡管肺泡上皮細胞功能障礙可能啟動了IPF的發(fā)展，但我們的發(fā)現(xiàn)表明，纖維化的進展并不需要反復(fù)的上皮細胞損傷。”
        

        卡特說：“我們認為單核細胞衍生的巨噬細胞/成纖維細胞串擾可以誘導(dǎo)纖維化而不會上皮細胞損傷，并且是介導(dǎo)疾病進展的主要驅(qū)動力。” 這些觀察結(jié)果表明，靶向甲羥戊酸途徑可能會消除巨噬細胞在纖維化修復(fù)失調(diào)中的作用。”
        

        巨噬細胞是大型白細胞，是肺中最初的防御細胞。2016年，Carter及其同事發(fā)現(xiàn)，肺巨噬細胞是肺中引起損傷的TGF-β1(一種有效的細胞因子)的主要來源。
        

        肺纖維化是一種進行性疾病，具有不可逆的肺部瘢痕形成。IPF是肺纖維化的一種形式，診斷后的平均預(yù)期壽命為三到五年。
        

        研究細節(jié)
        

        Carter團隊發(fā)現(xiàn)的無傷害的肺部損傷機制包括以下步驟：
        

        在巨噬細胞中，通過甲羥戊酸途徑的非甾醇臂的通量增加，則增加了香葉基香葉基二磷酸香葉酯的生產(chǎn)量，即GGDP。這種通量的增加是繼巨噬細胞代謝重編程為β氧化后乙酰輔酶A含量較高所致。
        

        使用GGDP，酶然后將親脂性膜錨的香葉基香葉基酯添加到Rho GTPase Rac1中，并且香葉基香蘭基化的Rac1從胞質(zhì)溶膠轉(zhuǎn)移到線粒體的膜間空間。在那里，它誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧。
        

        活性氧通過關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子引起巨噬細胞向纖維化狀態(tài)的表型轉(zhuǎn)變。然后，纖維化巨噬細胞產(chǎn)生TGF-β1，其將成纖維細胞轉(zhuǎn)化為致病性成肌纖維細胞。
        

        這項研究“通過甲羥戊酸途徑的通量增加，可在無損傷的情況下介導(dǎo)纖維化修復(fù)”，已發(fā)表在《臨床研究雜志》上。
        
			

			
          
        
			
        
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