F或10年后，Karina Yaniv一直致力于發(fā)現(xiàn)斑馬魚與老鼠的共同之處 - 至少在它們的淋巴系統(tǒng)方面，開放式血管網(wǎng)絡(luò)最為人所知的是從組織排出液體并提供通道。全身免疫細(xì)胞。然而，在這樣做的過程中，她最終發(fā)現(xiàn)了一些與其他動物淋巴系統(tǒng)的早期研究結(jié)果幾乎沒有共同點(diǎn)的東西。她發(fā)現(xiàn)，與發(fā)育生物學(xué)中廣泛持有的觀點(diǎn)相反，淋巴管并不總是來自靜脈。

“這很可怕 - 我是一個年輕的PI，所以站起來反對這一點(diǎn)并不容易，”在以色列雷霍沃特的Weizmann科學(xué)研究所研究發(fā)育生物學(xué)的Yaniv說。但事實(shí)證明，她不是唯一的一個。在另外三個月內(nèi)，另外兩個獨(dú)立小組發(fā)表了他們的意外發(fā)現(xiàn)，支持非靜脈祖細(xì)胞在淋巴發(fā)育中的新角色。

“我認(rèn)為它開辟了一個完整的[研究]領(lǐng)域，”牛津大學(xué)的心血管研究員保羅萊利說，他領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組發(fā)現(xiàn)了在發(fā)育小鼠心臟時淋巴系統(tǒng)的非靜脈細(xì)胞來源。

Yaniv和其他人的工作為淋巴發(fā)育的故事增添了新的篇章，從古希臘人開始。

有點(diǎn)歷史

淋巴管首先由古希臘醫(yī)生希波克拉底描述，自17世紀(jì)以來一直在認(rèn)真研究。盡管它們歷史悠久，但淋巴管的新功能和位置仍在被確定，研究人員現(xiàn)在知道它們不僅僅是排出組織液：淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)免疫細(xì)胞，脂肪和脂質(zhì); 調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的產(chǎn)生; 促進(jìn)轉(zhuǎn)移; 并保持眼睛健康。就在幾個月前，研究人員首次發(fā)現(xiàn)了小鼠大腦中的淋巴管 - 粉碎了人們長期以來認(rèn)為大腦缺乏這種結(jié)構(gòu)的假設(shè)。1

科學(xué)家們首先開始揭示20世紀(jì)初淋巴管是如何形成的。1902年，解剖學(xué)家佛羅倫薩薩賓進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，將墨水注入胚胎豬的靜脈。她的觀察使她提出，在發(fā)育過程中，淋巴管僅從現(xiàn)有的靜脈中萌發(fā)。2她的模型直到100年后才得到確認(rèn)，這在很大程度上要?dú)w功于一種稱為譜系追蹤的方法，該方法在某些發(fā)育基因表達(dá)時永久性地標(biāo)記細(xì)胞，使研究人員能夠檢測基因在轉(zhuǎn)化后何時何地活躍。關(guān)閉。

與此同時，大多數(shù)解剖學(xué)家都接受了薩賓的靜脈起源理論，盡管多年來一些論文都暗示了這一點(diǎn)。生物學(xué)家George Huntington和Charles McClure在1910年提出了另一種非靜脈的淋巴管來源，當(dāng)時他們在貓胚胎中發(fā)現(xiàn)了來自靜脈外的細(xì)胞產(chǎn)生后來與靜脈相連的淋巴囊的證據(jù)。3 “如果我們看所有的出版物從上個世紀(jì)初，有線索表明存在一個混合來源”的Yaniv說。

后來，來自鳥類和青蛙胚胎的證據(jù)表明淋巴管可能來自稱為淋巴母細(xì)胞和靜脈的祖細(xì)胞，并且有關(guān)小鼠中替代性淋巴細(xì)胞來源的報道，例如血細(xì)胞祖細(xì)胞，出現(xiàn)在文獻(xiàn)中，因?yàn)闃?biāo)記物可用來區(qū)分不同的內(nèi)皮細(xì)胞的類型，淋巴和血管的構(gòu)建塊。4-7

然而，如果沒有譜系追蹤等技術(shù)，研究人員無法明確驗(yàn)證淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞(LECs)的來源。然后，在2007年，田納西州孟菲斯市圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院的發(fā)育遺傳學(xué)家吉列爾莫·奧利弗及其同事使用血統(tǒng)追蹤證實(shí)，總的來說，薩賓是對的。在開發(fā)小鼠胚胎時，靜脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生稱為原發(fā)淋巴囊的結(jié)構(gòu)，其反過來發(fā)芽并擴(kuò)散構(gòu)成淋巴管的細(xì)胞。8，其中淋巴管出身的問題主要是解決與有關(guān)血管細(xì)胞如何分化成淋巴細(xì)胞的問題所取代。

起源故事

為了探索斑馬魚的淋巴細(xì)胞分化，Yaniv設(shè)計并獲得了新的轉(zhuǎn)基因品系，在不同類型的內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生獨(dú)特的熒光蛋白。然后，她的團(tuán)隊開始實(shí)時成像其脊椎動物發(fā)育的透視模型，以找出哪些分子信號觸發(fā)靜脈內(nèi)皮細(xì)胞成為LECs。但研究人員很快意識到斑馬魚的淋巴發(fā)育并不完全遵循薩賓的模型。“結(jié)合這些線條，我們得出了這個驚人的發(fā)現(xiàn)，并非所有的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞來自同一個地方，”Yaniv說。

雖然她確實(shí)看到LEC正在從靜脈中萌發(fā)，但引導(dǎo)發(fā)芽的細(xì)胞，稱為LEC祖細(xì)胞，并不是你的磨損靜脈內(nèi)皮細(xì)胞。它們位于稱為后主靜脈的大血管的一側(cè)，它們似乎能夠發(fā)育成淋巴管，動脈和靜脈，使它們成為不同類型的多能祖細(xì)胞。Yaniv的數(shù)據(jù)表明，這些所謂的成血管細(xì)胞在發(fā)芽進(jìn)入淋巴細(xì)胞之前從其他地方遷移到靜脈中，這意味著靜脈內(nèi)皮細(xì)胞不是LEC的唯一來源(Nature，522：56-61,2015)。

起初，Yaniv和她的學(xué)生們懷疑這??些細(xì)胞是LEC的新來源。但是Yaniv很快就知道Riley收集的數(shù)據(jù)證明了非小細(xì)胞對胚胎小鼠心臟中形成的淋巴管有貢獻(xiàn)(Nature，522：62-67,2015)。“我們非常高興地發(fā)現(xiàn)我們基本上看到了同樣的事情，”Yaniv說。

和Yaniv一樣，Riley還沒有著手挑戰(zhàn)現(xiàn)有的理解，即所有LEC都是從靜脈中萌芽出來的。他只是想描述哺乳動物心臟的淋巴發(fā)育特征。他的團(tuán)隊使用譜系示蹤來標(biāo)記表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄的基因的細(xì)胞，稱為Tie2和LEC特異性基因，期望標(biāo)記重疊。但是，他說，“當(dāng)我們看到Tie2標(biāo)記時，我們沒有看到整個淋巴床都亮起來。”他們分析的大約20%的心臟LEC沒有表達(dá)Tie2或其他血液內(nèi)皮細(xì)胞基因，這意味著這些細(xì)胞來自其他地方。