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        限制抗生素耐藥性傳播的潛在新方法
        
			
        
				2019-04-25 10:48:24
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        當(dāng)前對(duì)全球健康構(gòu)成的最大威脅之一是多重耐藥細(xì)菌的增加，這是由抗生素耐藥性的傳播引起的。為了對(duì)抗這種威脅，EMBL的研究人員已經(jīng)揭開了主要抗生素抗性轉(zhuǎn)移機(jī)制的分子基礎(chǔ)。他們還開發(fā)了分子和阻止這種轉(zhuǎn)移的原理驗(yàn)證。結(jié)果發(fā)表在Cell上。
        

        限制抗生素耐藥性傳播的潛在新方法
        

        細(xì)菌已經(jīng)對(duì)目前使用的大多數(shù)藥物化合物產(chǎn)生了抵抗力。多重耐藥細(xì)菌的實(shí)例包括作為健康微生物組的一部分并因此難以根除的生物，包括MRSA(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)，VRE(耐萬(wàn)古霉素腸球菌)和產(chǎn)生ESBL(擴(kuò)展光譜β-內(nèi)酰胺酶)腸桿菌。
        

        跳躍的DNA：阻力傳播的載體
        

        細(xì)菌之間傳播阻力的主要驅(qū)動(dòng)因素之一是轉(zhuǎn)座子，也稱為跳躍DNA：可以自主切換基因組中位置的遺傳元件。當(dāng)在細(xì)菌之間轉(zhuǎn)移時(shí)，轉(zhuǎn)座子可在其中攜帶抗生素抗性基因。
        

        EMBL的Barabas小組的研究重點(diǎn)是轉(zhuǎn)座子及其分子結(jié)構(gòu)。該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在提供蛋白質(zhì)-DNA機(jī)器的第一個(gè)晶體結(jié)構(gòu)，其在受體細(xì)菌中插入轉(zhuǎn)座子，包括它們攜帶的抗性。
        

        研究小組發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)座子插入機(jī)器的主要作用是轉(zhuǎn)座酶蛋白，具有不尋常的形狀。這使其能夠以非活性狀態(tài)與DNA結(jié)合，從而防止切割并因此破壞轉(zhuǎn)座子，直到它可以將抗生素抗性基因粘貼到新的宿主基因組中。蛋白質(zhì)的特殊形狀也迫使轉(zhuǎn)座子DNA解開并打開，使其能夠在極其多樣化的細(xì)菌中的許多地方插入抗生素抗性貨物。
        

        “如果你想到繩索或繩子，它們通常是捆綁在一起并卷起來使它們更堅(jiān)固。如果你想要撕開或切割它，如果你先解開并放松它就會(huì)容易得多，”EMBL組長(zhǎng)Orsolya Barabas說。誰(shuí)領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)工作。“DNA也是如此，轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)移機(jī)制利用了這一點(diǎn)。”轉(zhuǎn)座酶蛋白首先解旋并分離轉(zhuǎn)座子的DNA鏈，這使得它們更容易在受體基因組的新位點(diǎn)切割和粘貼。
        

        限制抵抗擴(kuò)散的策略
        

        基于晶體結(jié)構(gòu)，Barabas和她的同事們還開發(fā)了分子，并提供了阻斷轉(zhuǎn)座子運(yùn)動(dòng)的原理驗(yàn)證。“從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，這可能有助于控制抗生素耐藥基因的傳播，”她說。它們提供了兩種阻斷轉(zhuǎn)移的策略，例如，可以防止被診斷為抗生素抗性細(xì)菌攜帶者的抗性轉(zhuǎn)移。
        

        第一種方法是通過用新設(shè)計(jì)的肽(一種短鏈氨基酸)阻斷其結(jié)構(gòu)來阻止轉(zhuǎn)座酶蛋白進(jìn)入其活化構(gòu)象。
        

        第二種方法是DNA模擬物，其與轉(zhuǎn)座子內(nèi)的開放位點(diǎn)結(jié)合，從而阻斷了抗性轉(zhuǎn)移所需的DNA鏈置換。Barabas：“我們相信這些特征廣泛存在于這些跳躍的DNA元素中，但不存在于相關(guān)的細(xì)胞系統(tǒng)中，它們可能對(duì)轉(zhuǎn)座子非常特異。這樣，我們只能靶向我們想要的細(xì)菌，而不是許多有益細(xì)菌在我們的身體和環(huán)境中。“
        

        在顯示體外抗性轉(zhuǎn)移機(jī)器的分子結(jié)構(gòu)和未來應(yīng)用之間還有很長(zhǎng)的路要走。這就是為什么Barabas及其同事現(xiàn)在將專注于更好地理解現(xiàn)實(shí)生活中的轉(zhuǎn)移機(jī)制，并測(cè)試和進(jìn)一步制定限制轉(zhuǎn)移的策略。他們正在與國(guó)際研究小組合作，在實(shí)驗(yàn)室和診所進(jìn)行研究。
        
			

			
          
        
			
        
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