當(dāng)談到神經(jīng)元如何連接以形成大腦中的電路時(shí)，數(shù)十年來(lái)科學(xué)家們已經(jīng)將這種不起眼的實(shí)驗(yàn)室小鼠的視網(wǎng)膜轉(zhuǎn)變?yōu)槔硐氲哪Ｐ蜕?。但作為視力和視力相關(guān)疾病的模型，老鼠根本就沒(méi)有裝備。問(wèn)題，分子和細(xì)胞生物學(xué)的Jeff C. Tarr教授和腦科學(xué)中心主任Joshua Sanes說(shuō)，他們?nèi)狈σ暰W(wǎng)膜 - 視網(wǎng)膜中的一個(gè)小的專(zhuān)門(mén)區(qū)域，可以實(shí)現(xiàn)清晰的中心視覺(jué)。在哺乳動(dòng)物中，只有靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物具有中央凹，這使得在小鼠中研究這些問(wèn)題幾乎不可能。

雖然中央凹已經(jīng)進(jìn)行了數(shù)十年的研究 - 研究人員已經(jīng)證明了中央凹細(xì)胞的功能和結(jié)構(gòu)特化 - 產(chǎn)生這些差異的機(jī)制仍然是個(gè)謎。

為了解開(kāi)這個(gè)謎團(tuán)，由Sanes領(lǐng)導(dǎo)的研究小組應(yīng)用高通量基因測(cè)序方法創(chuàng)建了靈長(zhǎng)類(lèi)視網(wǎng)膜的第一個(gè)細(xì)胞圖譜，并發(fā)現(xiàn)雖然中央凹和周邊視網(wǎng)膜共享大部分相同的細(xì)胞類(lèi)型，在每個(gè)區(qū)域中發(fā)現(xiàn)不同比例，并且許多顯示不同的基因表達(dá)模式。

Sanes表示，這項(xiàng)研究為研究人員提供了重要的基礎(chǔ)，因?yàn)樗麄冊(cè)噲D了解視覺(jué)在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物(包括人類(lèi))中的運(yùn)作方式，以及視力如何被疾病破壞。該工作在2月21日發(fā)表于Cell的論文中有所描述。

為了制作細(xì)胞圖譜，Sanes及其同事開(kāi)始從獼猴的視網(wǎng)膜中收集165,000個(gè)細(xì)胞 - 其中大約一半是中央凹細(xì)胞，其中一半是外周細(xì)胞 - 然后使用遺傳工具將它們分成各種類(lèi)型。

Sanes說(shuō)，總的來(lái)說(shuō)，該團(tuán)隊(duì)確定了中央凹和外周細(xì)胞中65到70種不同類(lèi)型以及每種類(lèi)型表達(dá)的基因，結(jié)果產(chǎn)生了好消息和壞消息。

Sanes說(shuō)，好消息是他們也提出了關(guān)于是什么讓中央凹特殊的想法。

“大約90%的細(xì)胞類(lèi)型是共享的，但更有說(shuō)服力的是......它們表達(dá)了許多不同的基因，”Sanes說(shuō)。“我們相信，觀察這些基因?qū)⒂兄谖覀兘忉屩醒氚技?xì)胞和外周細(xì)胞之間的許多功能差異。”

他說(shuō)，壞消息是，當(dāng)團(tuán)隊(duì)試圖找到主要類(lèi)型的鼠標(biāo)等同物從中央凹到大腦發(fā)送信息時(shí)，命名為“小型神經(jīng)節(jié)細(xì)胞”，以其小尺寸命名，它們基本上出現(xiàn)了空。

“不幸的是，'侏儒'是絕大多數(shù)的中央凹神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，”薩內(nèi)斯說(shuō)。“我們希望我們會(huì)發(fā)現(xiàn)鼠標(biāo)相當(dāng)于那些細(xì)胞...所以我們可以使用我們已經(jīng)開(kāi)發(fā)的所有工具來(lái)研究它們，但我們沒(méi)有。所以這令人失望。”有了這些細(xì)胞圖譜，Sanes及其同事轉(zhuǎn)向近200個(gè)與致盲疾病相關(guān)的基因，并發(fā)現(xiàn)一些，特別是那些與黃斑變性和糖尿病性黃斑水腫相關(guān)的基因在中央凹細(xì)胞中表達(dá) - 這是一種誘人的線(xiàn)索，為什么這些疾病影響了小窩。Sanes說(shuō)，黃斑是視網(wǎng)膜稍大的區(qū)域，中央凹位于其中央，所以“這種模式很有意義”。

“例如，我們發(fā)現(xiàn)一個(gè)黃斑變性易感基因在中央凹的視桿和視錐細(xì)胞中的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于外周視桿和視錐細(xì)胞，”Sanes說(shuō)。“這可能與它是一種黃斑病有關(guān)。同樣對(duì)于糖尿病性黃斑水腫，我們發(fā)現(xiàn)兩種易感基因在中央凹血管中的表達(dá)水平高于外周。這兩種疾病是導(dǎo)致失明的主要原因之一。在美國(guó)和世界的大部分地區(qū)。

“我們還將這些基因帶回小鼠細(xì)胞圖譜，在許多情況下，它們要么不表達(dá)，要么在不同細(xì)胞中表達(dá)，”Sanes繼續(xù)說(shuō)道。“這表明，對(duì)于這些疾病中的至少一些，觀察基因在小鼠中的作用可能并不是很有說(shuō)服力，因?yàn)樗赡懿粫?huì)在同一細(xì)胞中表達(dá)。”

Sanes說(shuō)，展望未來(lái)，細(xì)胞圖譜可以作為一項(xiàng)寶貴的資源，既可用于針對(duì)特定疾病的研究，也可用作基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題。

“在疾病方面，只要掌握這些知識(shí)，我們就可以考慮更好的治療方法，”Sanes說(shuō)。“這也可以成為觀察病理學(xué)材料的基礎(chǔ)。我們正在與多年來(lái)為了各種目的而睜大眼睛的人合作，這意味著我們可以開(kāi)始檢驗(yàn)假設(shè) - 所以如果我們認(rèn)為患青光眼的人可能會(huì)錯(cuò)過(guò)某種細(xì)胞類(lèi)型或基因的表達(dá)太低或太高，我們可以測(cè)試一下。

“在基礎(chǔ)研究方面，我們可以采取一種基因，我們可能有理由認(rèn)為它可以在細(xì)胞的生理差異中發(fā)揮作用，并將其置于小鼠細(xì)胞中，看它是否會(huì)改變細(xì)胞的特性，”他繼續(xù)。“當(dāng)我們回答這些問(wèn)題時(shí)，這將給我們一個(gè)很大的開(kāi)端。”