針對(duì)中風(fēng)和癲癇發(fā)作的隱藏口袋
理想的藥物是僅影響其設(shè)計(jì)治療的確切細(xì)胞和神經(jīng)元的藥物,沒有不必要的副作用。在治療精致復(fù)雜的人類大腦時(shí),這一概念尤為重要?,F(xiàn)在,冷泉港實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種機(jī)制,可以導(dǎo)致這種長(zhǎng)期尋求的特異性治療中風(fēng)和癲癇發(fā)作。
據(jù)負(fù)責(zé)這項(xiàng)工作的資深科學(xué)家Hiro Furukawa教授說,“這真的歸結(jié)為化學(xué)。”
當(dāng)人腦受傷時(shí),例如在中風(fēng)期間,大腦的一部分開始酸化。這種酸化導(dǎo)致谷氨酸的猖獗釋放。
“我們突然在整個(gè)NMDA受體的地方獲得更多的谷氨酸,這導(dǎo)致NMDA受體開始發(fā)射相當(dāng)多,”Furukawa解釋說。
在健康的大腦中,NMDA(N-甲基,D-天冬氨酸)受體負(fù)責(zé)控制帶電原子或離子流入和流出神經(jīng)元。這些信號(hào)的“發(fā)射”對(duì)學(xué)習(xí)和記憶形成至關(guān)重要。然而,過度活躍的神經(jīng)元可能導(dǎo)致災(zāi)難性的后果。已經(jīng)在各種神經(jīng)疾病和病癥中觀察到異常的NMDA受體活性,例如中風(fēng),癲癇發(fā)作,抑郁癥和阿爾茨海默病,以及出生時(shí)具有基因突變的個(gè)體。
Furukawa的團(tuán)隊(duì)與埃默里大學(xué)的科學(xué)家合作,尋找一種方法來防止過度激發(fā)NMDA受體而不影響大腦的正常區(qū)域。
以前的工作已經(jīng)確定了有希望的化合物,稱為93系列,適用于此目的。渴望在酸性環(huán)境中與NMDA受體結(jié)合,這些化合物即使在谷氨酸存在下也會(huì)下調(diào)受體活性,從而防止過度的神經(jīng)元放電。
然而,93系列化合物有時(shí)會(huì)導(dǎo)致抑制腦部健康部位NMDA受體的不良后果。這就是為什么古河和他的同事們決定如何改進(jìn)93系列的獨(dú)特功能。
他們的最新成果詳見Nature Communications。
使用一種稱為X射線晶體學(xué)的方法,研究人員能夠看到93系列化合物上的一個(gè)基序插入NMDA受體內(nèi)一個(gè)前所未有的微小口袋中。實(shí)驗(yàn)表明,這個(gè)口袋對(duì)它周圍的pH特別敏感。
“現(xiàn)在我們看到NMDA受體內(nèi)的pH敏感口袋,我們可以提出不同的支架,”Furukawa解釋道。“我們可以重新設(shè)計(jì)93系列化合物 - 我們稱之為94系列 - 這樣可以更有效地適應(yīng)那個(gè)口袋,并且可以獲得更高的pH靈敏度。所以,我們基本上只是剛開始我們努力做到這一點(diǎn)。“
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