免疫治療抗體有助于預(yù)防神經(jīng)退行性變
格萊斯頓研究所的科學(xué)家們說(shuō),他們開(kāi)發(fā)出了一種抗體,可以在不影響蛋白質(zhì)凝血功能的情況下,阻斷導(dǎo)致大腦神經(jīng)退化的纖維蛋白的炎癥和氧化活動(dòng)。為了研制出一種精確高效的抗體,研究人員只將目標(biāo)對(duì)準(zhǔn)了參與激活大腦免疫系統(tǒng)的纖維蛋白的一小部分。通過(guò)這種方法,他們避免了干擾負(fù)責(zé)凝血的蛋白質(zhì)部分。
該小組的研究(“纖維蛋白靶向免疫治療可預(yù)防神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性變”)發(fā)表在《自然免疫學(xué)》雜志上。
先天免疫的激活和血源性纖維蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的沉積發(fā)生在自身免疫和神經(jīng)退行性疾病,包括多發(fā)性硬化癥(MS)和阿爾茨海默病(AD)。然而,將血腦屏障(BBB)的破壞與神經(jīng)退行性變聯(lián)系起來(lái)的機(jī)制尚不清楚,將纖維蛋白作為治療靶點(diǎn)的探索也受到其有益凝血功能的限制,”研究人員寫(xiě)道。
“在這里,我們報(bào)告5 b8單克隆抗體的生成,有針對(duì)性的對(duì)神秘的纖維蛋白抗原決定基γ377 - 395,選擇性地抑制fibrin-induced炎癥和氧化應(yīng)激而不干擾凝血。5B8抑制纖維蛋白誘導(dǎo)的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的激活和促炎基因的表達(dá)。在MS和AD動(dòng)物模型中,5B8進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并與實(shí)質(zhì)纖維蛋白結(jié)合,其治療作用降低了先天免疫的激活和神經(jīng)退行性變。因此,纖維蛋白靶向免疫治療可抑制自身免疫和淀粉樣蛋白驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)毒性,在不抑制多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的先天免疫或干擾凝血的情況下可能具有臨床療效。
“我們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了一種單克隆抗體,可以針對(duì)血液中損害大腦的罪魁禍?zhǔn)祝?rdquo;Katerina Akassoglou博士說(shuō)。“纖維蛋白靶向免疫治療可以保護(hù)大腦免受血液泄漏的毒性作用,也可能對(duì)其他受血管損傷炎癥條件影響的器官有有益的作用。”
Akassoglou博士和她的同事使用神經(jīng)退行性變模型模擬了兩種主要的大腦疾病,它們與血腦屏障滲漏、慢性炎癥和血管異常有關(guān):多發(fā)性硬化和AD。
治療性的纖維蛋白抗體進(jìn)入大腦,聚集在富含纖維蛋白的區(qū)域,在這兩種疾病模型中都能防止神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性變。分子分析顯示,這種療法還減少了導(dǎo)致炎癥和氧化應(yīng)激的生化途徑的激活,氧化應(yīng)激是一種潛在的分子來(lái)源,可以毒害包括神經(jīng)元在內(nèi)的細(xì)胞。
第一作者Jae Kyu Ryu博士是Akassoglou博士團(tuán)隊(duì)的一名科研人員,他解釋說(shuō):“我們發(fā)現(xiàn),纖維蛋白通過(guò)氧化應(yīng)激也會(huì)導(dǎo)致大腦疾病,這是一個(gè)意想不到的結(jié)果。”“抗體治療抑制了這種纖維蛋白驅(qū)動(dòng)的氧化機(jī)制,這可能導(dǎo)致許多不同的神經(jīng)退行性疾病。”
在阿爾茨海默氏癥小鼠模型中,動(dòng)物在大腦中淀粉樣蛋白(阿爾茨海默氏癥的一個(gè)標(biāo)志)已經(jīng)積累之后,再用這種抗體進(jìn)行治療。與服用安慰劑的老鼠相比,服用安慰劑的老鼠腦部炎癥更少,失去的神經(jīng)元也更少。
同樣,在多發(fā)性硬化小鼠模型中,抗體的治療降低了炎癥細(xì)胞的活化和炎癥細(xì)胞在炎癥部位的積累。此外,它還能減少神經(jīng)軸突的損失,多發(fā)性硬化癥患者的神經(jīng)軸突經(jīng)常退化。
Akassoglou博士說(shuō):“我們的研究支持血管損傷導(dǎo)致免疫驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)退行性變可能是不同病因的BBB滲漏疾病之間的共同線索。”“免疫療法靶向纖維蛋白是一種新的方法,可以用來(lái)測(cè)試在多種疾病中抑制這種致病機(jī)制的治療效果。”
通過(guò)這種方法,Akassoglou博士和她的團(tuán)隊(duì)可以在不關(guān)閉保護(hù)性免疫反應(yīng)或血液凝固的情況下,在各種疾病中實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)。
下一步將是制造一種可用于人類(lèi)患者的抗體。不過(guò),Akassoglou博士警告說(shuō),鑒于這種療法針對(duì)的是免疫反應(yīng)和凝血因子,因此監(jiān)測(cè)免疫系統(tǒng)和凝血的測(cè)試在臨床評(píng)估中非常重要。
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