根據(jù)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)新研究，用于攻擊兒童癌癥的免疫細(xì)胞能夠根除小鼠中不同類(lèi)型的小兒腫瘤。

該研究將于1月17日在線發(fā)表于臨床癌癥研究中，該研究證明這些工程細(xì)胞可以靶向多種類(lèi)型的兒科實(shí)體腫瘤，包括腦腫瘤。患有這些腫瘤的兒童非常需要更好的治療方法，特別是當(dāng)傳統(tǒng)療法失敗時(shí)。

“對(duì)于患有復(fù)發(fā)性腦腫瘤或?qū)嶓w瘤或轉(zhuǎn)移性疾病的兒童的預(yù)后通常是令人沮喪的，”這項(xiàng)新研究的主要作者，斯坦福大學(xué)兒科學(xué)講師Robbie Majzner博士說(shuō)。“我們很興奮，我們有一種潛在的治療方法，代表了一種治療這些孩子的全新方式。” 該研究的資深作者是Crystal Mackall，醫(yī)學(xué)博士，Ernest和Amelia Gallo家庭教授以及兒科和醫(yī)學(xué)教授。

Majzner指出，對(duì)成人癌癥有效的免疫療法并不總能成功對(duì)抗兒童期癌癥。一種稱(chēng)為檢查點(diǎn)抑制的方法針對(duì)大多數(shù)兒科癌癥中限制的基因突變。

使用嵌合抗原受體T細(xì)胞或CAR-T細(xì)胞的另一種免疫治療方法是治療一種形式的復(fù)發(fā)性?xún)和籽〉幕A(chǔ)。白血病是一種血癌。該療法，tisagenlecleucel(商標(biāo)名Kymriah)，采用合成生物學(xué)制造免疫細(xì)胞，與白血病細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的表面標(biāo)記物發(fā)生反應(yīng)。

CAR-T用于小兒實(shí)體瘤

Majzner和他的同事們決定嘗試制造用于兒科腦腫瘤和實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞，包括骨骼和肌肉中的腫瘤。這些癌癥不具有與白血病相同的表面標(biāo)志物，因此科學(xué)家的第一步是尋找另一種工程化免疫細(xì)胞可以靶向的標(biāo)志物。

“你需要在腫瘤細(xì)胞上有大量的靶標(biāo)，你可能需要將靶標(biāo)放在腫瘤的每個(gè)細(xì)胞上，”Majzner說(shuō)。理想的表面標(biāo)記物不得在健康組織上高度表達(dá)，以防止工程化免疫細(xì)胞攻擊正常組織。

研究人員篩選了388個(gè)小兒腫瘤樣本，表達(dá)了一種名為B7-H3的表面標(biāo)記物，之前的研究表明這可能是一個(gè)很好的候選者。在84%的樣品中發(fā)現(xiàn)B7-H3，并且在70%的樣品中存在高水平。發(fā)現(xiàn)許多類(lèi)型的兒科癌癥表達(dá)高水平的B7-H3，包括尤文肉瘤(骨)，橫紋肌肉瘤(肌肉)，腎母細(xì)胞瘤(腎臟)，神經(jīng)母細(xì)胞瘤(神經(jīng)細(xì)胞)和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤(腦)。

Majzner說(shuō)，在這么多腫瘤類(lèi)型中存在相同標(biāo)記物的事實(shí)增加了它作為商業(yè)上可行的治療基礎(chǔ)的可能性。每個(gè)腫瘤相當(dāng)罕見(jiàn)，每年有數(shù)百名兒童在美國(guó)各地受到影響，但他們一起形成了更大的患者群體。

'腫瘤剛剛消失'

然后科學(xué)家開(kāi)發(fā)了六種類(lèi)型的CAR-T細(xì)胞來(lái)靶向B7-H3并在培養(yǎng)皿中進(jìn)行測(cè)試。表現(xiàn)最佳的B7-H3 CAR-T細(xì)胞的類(lèi)型用于進(jìn)一步研究。

研究人員測(cè)試了這些B7-H3 CAR-T細(xì)胞對(duì)幾種小兒癌癥的異種移植模型，其中人類(lèi)腫瘤植入小鼠體內(nèi)。在患有骨肉瘤或尤文肉瘤的小鼠中 - 兩種骨腫瘤 - B7-H3 CAR-T細(xì)胞根除腫瘤。治療小鼠的壽命明顯長(zhǎng)于接受對(duì)照治療的動(dòng)物。

“腫瘤剛剛消失，”Majzner說(shuō)。“它非常一致。它發(fā)生在所有老鼠身上，這令人興奮。”

一組患有骨肉瘤的小鼠通過(guò)手術(shù)切除其初始腫瘤，然后接受B7-H3 CAR-T細(xì)胞以測(cè)試細(xì)胞是否可以治療已經(jīng)擴(kuò)散到肺部的癌細(xì)胞。同樣，CAR-T細(xì)胞起作用; 治療小鼠的壽命明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。

研究人員還測(cè)試了植入小兒腦腫瘤成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的小鼠體內(nèi)的B7-H3 CAR-T細(xì)胞。將CAR-T細(xì)胞注入血液中并能夠穿過(guò)血腦屏障并根除腫瘤。

研究人員表明，B7-H3 CAR-T細(xì)胞不會(huì)攻擊表達(dá)低水平B7-H3的細(xì)胞，這是一個(gè)令人欣慰的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)橐恍┙】导?xì)胞產(chǎn)生低水平的標(biāo)記物。

“我們希望腫瘤組織和正常組織之間可能存在B7-H3水平的治療窗口，”Majzner說(shuō)。“找到答案的唯一方法是在臨床試驗(yàn)中測(cè)試我們的新CAR-T細(xì)胞。”

臨床試驗(yàn)計(jì)劃

該團(tuán)隊(duì)正在計(jì)劃從成人腦腫瘤患者開(kāi)始，對(duì)B7-H3 CAR-T細(xì)胞進(jìn)行一系列1期臨床試驗(yàn)。B7-H3不在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的健康組織中表達(dá)，使其成為人體試驗(yàn)的良好起點(diǎn)。

Majzner指出，存在這樣的風(fēng)險(xiǎn)，即治療可能會(huì)遺留一些不攜帶B7-H3的罕見(jiàn)癌細(xì)胞，這可能會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)。“我們已經(jīng)制作了組合CAR細(xì)胞，這些細(xì)胞結(jié)合了多個(gè)目標(biāo)，并為未來(lái)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了優(yōu)化，”他說(shuō)。

該研究的其他斯坦福作者是博士后學(xué)者Johanna Theruvath，MD和Sabine Heitzeneder，MD; MD-PhD學(xué)生Christopher Mount; 生命科學(xué)研究人員Skyler Rietberg和Peng Xu; 研究生Miles Linde和Louai Labanieh; 高級(jí)研究科學(xué)家Elena Sotillo，博士; 前高級(jí)研究員Siddhartha Mitra博士; Ravindra Majeti，醫(yī)學(xué)博士，醫(yī)學(xué)教授; 和Michelle Monje，醫(yī)學(xué)博士，博士，神經(jīng)學(xué)副教授。

Majzner是斯坦福癌癥研究所的成員。Majeti，Monje和Mackall是斯坦福生物X，斯坦福母嬰健康研究所和斯坦福癌癥研究所的成員。Majeti和Monje也是斯坦福干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)研究所的成員，Monje是斯坦福大學(xué)吳仔神經(jīng)科學(xué)研究所的成員。Mackall是斯坦福大學(xué)帕克癌癥免疫治療研究所的主任，也是斯坦福癌癥細(xì)胞治療中心的創(chuàng)始主任。

科羅拉多大學(xué)丹佛分校，國(guó)立癌癥研究所，弗吉尼亞大學(xué)，華盛頓大學(xué)，匹茲堡大學(xué)，不列顛哥倫比亞大學(xué)，不列顛哥倫比亞省癌癥研究中心，不列顛哥倫比亞省癌癥機(jī)構(gòu)，MacroGenics Inc的研究人員費(fèi)城兒童醫(yī)院和賓夕法尼亞大學(xué)也為這項(xiàng)研究做出了貢獻(xiàn)。

Mackall和其他機(jī)構(gòu)的一些共同作者持有關(guān)于B7-H3 CAR-T細(xì)胞用于癌癥免疫療法以及抗B7-H3抗體和單鏈可變片段的專(zhuān)利。Mackall是Lyell Immunopharma的創(chuàng)始人并持有其股權(quán)。