躲著X染色體
在雌性胚胎發(fā)育的早期,所有細(xì)胞都會(huì)發(fā)生一個(gè)關(guān)鍵事件:X染色體被沉默。雖然雄性只有一條X染色體,但雌性有兩條X染色體 - 這意味著它們的X染色體產(chǎn)生的蛋白質(zhì)數(shù)量是其兩倍。過多的某些蛋白質(zhì)可能是致命的,因此大自然已經(jīng)找到了關(guān)閉一條X染色體的方法。
發(fā)表在“ 科學(xué) ”雜志上的一篇新論文強(qiáng)調(diào)了這一過程中的一個(gè)重要步驟,首次表明X染色體沉默(也稱為X失活)需要改變細(xì)胞核中DNA 的三維結(jié)構(gòu)。更具體地說,該研究表明,稱為Xist的單個(gè)分子負(fù)責(zé)DNA重塑,并且這些變化導(dǎo)致染色體沉默。
“我們有這種雞和蛋的問題,因?yàn)槲覀冎繢NA 失活過程中發(fā)生的DNA 結(jié)構(gòu)變化,但我們不知道這些變化是否會(huì)導(dǎo)致沉默,或者僅僅是沉默的結(jié)果,”Caltech生物學(xué)助理教授米切爾說。 Guttman,該研究的領(lǐng)導(dǎo)者。“在X染色體之外,我們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了DNA動(dòng)態(tài)排列在打開和關(guān)閉不同基因中所起的重要作用。”
該研究是國(guó)際努力的一部分,旨在更好地了解DNA如何被包裝成細(xì)胞核中的三維結(jié)構(gòu),以及這種結(jié)構(gòu)的變化如何導(dǎo)致基因的沉默和激活。位于DNA鏈上的不同基因在任何給定細(xì)胞中打開或關(guān)閉; 當(dāng)它們開啟時(shí),它們會(huì)產(chǎn)生蛋白質(zhì)。DNA的形狀和折疊模式控制著這個(gè)過程,但細(xì)節(jié)尚不清楚。由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院建立的最近資助的財(cái)團(tuán),稱為4D Nucleome計(jì)劃(第四維度是時(shí)間),旨在解決DNA結(jié)構(gòu)的這一神秘面紗及其在各種人類疾病如癌癥和早衰疾病中的作用。
在這項(xiàng)新研究中,研究人員專注于Xist,而Xist之前已知在X染色體沉默中發(fā)揮作用。Xist屬于一類稱為長(zhǎng)非編碼RNA的RNA分子,或lncRNA(發(fā)音鏈接RNA)。雖然稱為信使RNA的傳統(tǒng)RNA分子充當(dāng)了制成蛋白質(zhì)的模板,但像Xist這樣的lncRNA可以直接與DNA結(jié)合以打開和關(guān)閉基因。在過去的十年中,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)萬(wàn)種lncRNA。
以前的研究表明Xist在沉默的X染色體的DNA鏈上都有結(jié)合,但不與活躍的X染色體結(jié)合。研究人員還知道,DNA在細(xì)胞中的三維結(jié)構(gòu)和位置的變化與沉默有關(guān)。但Xist如何以及如果在結(jié)構(gòu)DNA變化中發(fā)揮作用尚不清楚。
這項(xiàng)新研究概述了Xist協(xié)調(diào)染色體沉默的過程,并引入了一個(gè)關(guān)鍵參與者:一種叫做lamin B受體的蛋白質(zhì),位于圍繞細(xì)胞核的包膜中。
“我們的研究表明,Xist通過與lamin B受體的直接相互作用,將X染色體募集到核膜上,通過這導(dǎo)致細(xì)胞核中DNA三維結(jié)構(gòu)的變化,”Chun-Kan Chen說。 Guttman實(shí)驗(yàn)室的研究生和科學(xué)論文的主要作者。“這個(gè)過程使Xist能夠在整個(gè)X染色體上擴(kuò)散,以實(shí)現(xiàn)染色體范圍的沉默 - 它在胚胎發(fā)育中的重要作用。”
X染色體是研究DNA結(jié)構(gòu)與基因沉默之間關(guān)系的良好模型,因?yàn)檎麄€(gè)結(jié)構(gòu)被單個(gè)RNA分子滅活。然而,其他染色體經(jīng)歷更多的局部基因沉默。Guttman和他的團(tuán)隊(duì)正在計(jì)劃進(jìn)行更多的研究,以探究DNA的轉(zhuǎn)變形狀與細(xì)胞內(nèi)其他基因調(diào)控之間的關(guān)系。
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