魏茨曼科學(xué)研究所的科學(xué)家們已經(jīng)確定了大腦中的一種分子途徑，這種途徑可以用來減少焦慮。他們的研究顯示，在被改造成缺乏單一蛋白質(zhì)的小鼠中，焦慮癥狀是如何減輕的，而使用現(xiàn)有的多發(fā)性硬化癥藥物治療的正常小鼠在壓力環(huán)境下，也能保持同樣的平靜。研究人員在《細(xì)胞報(bào)告》中描述了這項(xiàng)研究，他們表示，他們的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)為開發(fā)治療焦慮的有效新療法鋪平道路，這種療法的副作用比現(xiàn)有藥物要少。

“我們的發(fā)現(xiàn)為研究焦慮的機(jī)制開辟了一個(gè)新方向，”魏茨曼研究所生物分子科學(xué)系的尼古拉斯·帕納約蒂斯博士說。“如果我們確切地了解我們發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)回路是如何控制焦慮的，這可能有助于開發(fā)新藥物，或指導(dǎo)使用現(xiàn)有藥物，以減輕其癥狀。””描述的研究是在一篇題為“Importinα5調(diào)節(jié)焦慮通過MeCP2和鞘氨醇激酶1。”

據(jù)估計(jì)，嚴(yán)重的焦慮和與壓力有關(guān)的疾病在一生中會(huì)影響到三分之一的人。作者寫道，有幾種激素和神經(jīng)遞質(zhì)與焦慮有關(guān)，但在此背景下尚未研究細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸系統(tǒng)。目前的藥物也可能效用有限，并造成不必要的副作用。作者寫道:“目前的焦慮癥治療方法要么直接影響神經(jīng)遞質(zhì)受體系統(tǒng)，要么調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平或有效性，但它們的長期使用受到副作用和療效不佳的限制。”

神經(jīng)蛋白的進(jìn)口蛋白家族參與了將分子運(yùn)送到細(xì)胞核的過程，在魏茨曼生物分子科學(xué)系邁克·費(fèi)盧澤伯博士的實(shí)驗(yàn)室里，科學(xué)家們近20年來一直在研究外周神經(jīng)系統(tǒng)中的進(jìn)口蛋白。由帕納約提斯博士領(lǐng)導(dǎo)的最新研究旨在調(diào)查進(jìn)口蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用。為了做到這一點(diǎn)，他們與柏林馬克斯·德爾布魯克分子醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家們合作，他們對(duì)五組老鼠進(jìn)行了基因工程，每組老鼠都缺乏五種不同的輸入蛋白中的一種。

當(dāng)魏茲曼科學(xué)研究所的團(tuán)隊(duì)受到基因敲除小鼠的不同群體公認(rèn)行為測試,缺乏一個(gè)特定的動(dòng)物importin蛋白質(zhì),importinα5,沒有焦慮當(dāng)放置在有壓力的情況下。“Importinα5基因敲除動(dòng)物顯示特定的表型特點(diǎn)是降低焦慮在多個(gè)測試,包括開放的領(lǐng)域,提升+迷宮,聲驚嚇反應(yīng),”研究人員寫道。

嘗試和理解的機(jī)制可以解釋為什么動(dòng)物們保持冷靜,團(tuán)隊(duì)評(píng)估大腦區(qū)域的基因表達(dá),包括海馬體,參與控制焦慮,輕松輸入蛋白α是不同α5-deficient老鼠。這些研究強(qiáng)調(diào)了MeCP2，一種已知的影響焦慮的調(diào)節(jié)基因，它在罕見的遺傳性疾病Rett綜合征中發(fā)生突變。魏茨曼團(tuán)隊(duì)的分析表明,importinα5關(guān)鍵MeCP2成核的神經(jīng)元。老鼠缺乏importinα5有效地減少了MeCP2關(guān)鍵核的神經(jīng)元。MeCP2的降低導(dǎo)致sphingosine kinase 1 (Sphk1)酶的表達(dá)增加，sphingosine 1 (S1P)信號(hào)的改變，抑制了焦慮反應(yīng)。

當(dāng)研究小組隨后用一種阻斷Sphk1的化合物治療無應(yīng)激小鼠時(shí)，這些小鼠的焦慮水平恢復(fù)到了正常小鼠的水平。該小組接下來在正常小鼠身上測試了一種商業(yè)S1P受體激動(dòng)劑fingolimod，這是一種用于治療多發(fā)性硬化癥的上市藥物。動(dòng)物服用fingolimod表現(xiàn)出較低的焦慮程度類似的importinα5-deficient動(dòng)物。“Sphk1阻滯劑逆轉(zhuǎn)anxiolysis importinα5敲除老鼠,而鞘氨醇藥理激活信號(hào)有強(qiáng)大的抗焦慮效果在野生動(dòng)物中,”研究人員寫道。有趣的是，他們還發(fā)現(xiàn)了一份來自fingolimod之前臨床試驗(yàn)的報(bào)告，該報(bào)告表明該藥物對(duì)多發(fā)性硬化癥患者有鎮(zhèn)靜作用。而且，正如作者所指出的，一些研究已經(jīng)將獅身人面像脂類和焦慮癥聯(lián)系起來，盡管支持這種聯(lián)系的機(jī)制還沒有被很好地理解。

“我們的數(shù)據(jù)顯示,針對(duì)importinα5減少M(fèi)eCP2核進(jìn)口可以減弱焦慮,”作者總結(jié)道。“fingolimod的明確的抗焦慮效果表明,這種途徑提供了新的焦慮藥物開發(fā)和演示的目標(biāo)的可能性,再利用現(xiàn)有藥物治療焦慮…盡管濃厚的興趣從力學(xué)上看小說抗焦慮藥物的發(fā)展,這些沒有被即將到來的在過去的二十年里……我們希望anxiety-regulating機(jī)制確定可以提供新的途徑。”

“目前治療焦慮的藥物療效有限，或有不良副作用，這也限制了它們的有效性，”法努齊伯博士評(píng)論說。我們的發(fā)現(xiàn)可能有助于克服這些限制。在后續(xù)研究中，我們已經(jīng)確定了許多針對(duì)新發(fā)現(xiàn)途徑的候選藥物。