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        靶向RNA結(jié)合蛋白以對抗衰老
        
			
        
				2019-01-11 15:19:14
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        隨著年齡的增長，我們的身體會發(fā)生生理變化，導(dǎo)致細(xì)胞和組織功能下降。然而，大多數(shù)試圖鑒定涉及年齡相關(guān)功能障礙的分子的研究僅關(guān)注基于mRNA轉(zhuǎn)錄的機制，這是基因表達中非常重要的一步，但仍然只是我們細(xì)胞中復(fù)雜調(diào)節(jié)機制的一部分。
        

        靶向RNA結(jié)合蛋白以對抗衰老
        

        由OLFL的Johan Auwerx實驗室領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家采取了不同的方法，并研究了老化和RNA結(jié)合蛋白(RBPs)之間的聯(lián)系，這些蛋白結(jié)合mRNA分子并在基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)它們的命運。他們在Molecular Cell上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)。
        

        科學(xué)家首先篩選了來自老動物的細(xì)胞，以確定任何在老化時發(fā)生變化的RBP。篩選表明，一種特殊的蛋白質(zhì)Pumilio2(PUM2)在老年動物中高度誘導(dǎo)。PUM2結(jié)合含有特定識別位點的mRNA分子。在其結(jié)合后，PUM2抑制靶mRNA翻譯成蛋白質(zhì)。
        

        利用系統(tǒng)遺傳學(xué)方法，研究人員隨后確定了PUM2結(jié)合的新mRNA靶標(biāo)。mRNA編碼一種稱為線粒體裂變因子(MFF)的蛋白質(zhì)，是線粒體裂變的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子 - 線粒體分裂成較小線粒體的過程。具有高水平的MFF還允許清除破碎的，功能失調(diào)的線粒體，這稱為線粒體自噬。
        

        該研究發(fā)現(xiàn)，這種新發(fā)現(xiàn)的PUM2 / MFF軸在衰老時失調(diào)。這方面的證據(jù)來自于檢查老動物的肌肉和腦組織，發(fā)現(xiàn)它們具有更多的PUM2，因此MFF蛋白更少。這導(dǎo)致線粒體裂變和線粒體自噬的減少，并且沒有切割和去除較小線粒體的能力，老化的組織開始積累更大和不健康的細(xì)胞器。
        

        但是從老鼠的肌肉中去除PUM2可以逆轉(zhuǎn)這種情況。“我們使用CRISPR-Cas9技術(shù)專門靶向和滅活老嚙齒動物腓腸肌中編碼Pum2的基因，”該論文的第一作者Davide D'Amico說。“降低Pum2水平，我們獲得了更多的MFF蛋白，并增加了線粒體碎片和線粒體自噬。值得注意的是，后果是老年動物線粒體功能的顯著改善。”
        

        在線蟲秀麗隱桿線蟲中也保持相同的機制，其中蛋白質(zhì)PUF-8也在老化時被誘導(dǎo)。“從舊蠕蟲中清除PUF-8的基因足以改善線粒體功能并延長壽命，”Johan Auwerx說。“這項工作是多組學(xué)和跨物種方法如何揭示與衰老相關(guān)的新基因的一個例子。”
        

        RNA結(jié)合蛋白也與神經(jīng)肌肉退行性疾病相關(guān)，并且通常在病理性顆粒中聚集。“我們發(fā)現(xiàn)PUM2傾向于凝結(jié)成顆粒，在老化時結(jié)合并捕獲Mff mRNA，”D'Amico說。“這些觀察結(jié)果需要進一步研究，但清楚地表明RNA結(jié)合蛋白可能成為衰老和年齡相關(guān)功能障礙的有希望的靶點。”
        
			

			
          
        
			
        
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