由唐納德·科恩博士領(lǐng)導(dǎo)的加州大學(xué)洛杉磯分校研究人員創(chuàng)造了一種改變血液干細(xì)胞的方法，以逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致威脅生命的自身免疫綜合癥(稱(chēng)為IPEX)的基因突變。在小鼠中測(cè)試的基因療法類(lèi)似于Kohn用于治療患有另一種免疫疾病，嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷或SCID(也稱(chēng)為泡泡嬰兒疾病)的患者的技術(shù)。

這項(xiàng)工作在發(fā)表在Cell Stem Cell雜志上的一項(xiàng)研究中有所描述。

IPEX是由一種突變引起的，該突變阻止了一種名為FoxP3的基因產(chǎn)生血液干細(xì)胞產(chǎn)生一種稱(chēng)為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫細(xì)胞所需的蛋白質(zhì)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以控制身體的免疫系統(tǒng); 沒(méi)有它們，免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊身體自身的組織和器官，這就是所謂的自身免疫。

該方法將FoxP3基因的正?？截愄砑拥窖焊杉?xì)胞中，血液干細(xì)胞可以產(chǎn)生所有類(lèi)型的血細(xì)胞。在該研究中，該方法用一種類(lèi)似于人類(lèi)疾病的IPEX版本糾正了小鼠的基因突變，并恢復(fù)了適當(dāng)?shù)拿庖哒{(diào)節(jié)。

為了將FoxP3基因的正常拷貝送到血液干細(xì)胞內(nèi)的適當(dāng)位置，研究人員使用了一種稱(chēng)為病毒載體的工具 - 一種特殊修飾的病毒，可將遺傳信息傳遞到細(xì)胞核而不會(huì)引起病毒感染。加州大學(xué)洛杉磯分校的研究小組設(shè)計(jì)了研究中使用的病毒載體，使基因僅在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中開(kāi)啟，而在其他類(lèi)型的細(xì)胞中則不開(kāi)啟。

“看到我們的基因治療技術(shù)如何用于多種免疫條件令人興奮，”加州大學(xué)洛杉磯分校David Geffen醫(yī)學(xué)院的兒科和微生物學(xué)，免疫學(xué)和分子遺傳學(xué)教授，以及Eli和Edythe Broad的成員Kohn說(shuō)。加州大學(xué)洛杉磯分校再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞研究中心。“這是我們第一次測(cè)試針對(duì)自身免疫性疾病的技術(shù)，這些發(fā)現(xiàn)可以幫助我們更好地了解或?qū)е轮委熎渌陨砻庖呒膊?，如多發(fā)性硬化癥或狼瘡。”

IPEX這個(gè)名字代表免疫失調(diào)，多內(nèi)分泌病，腸病，X連鎖。該綜合征可以影響腸道，皮膚和產(chǎn)生激素的腺體，如胰腺和甲狀腺，以及身體的其他部位。它通常在出生后的第一年內(nèi)被診斷出來(lái)，并且在兒童早期可能會(huì)危及生命。IPEX可以通過(guò)骨髓移植治療，但找到匹配的骨髓供體可能很困難，并且移植手術(shù)通常存在風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榛加蠭PEX的人可能病得很重。

在這項(xiàng)新研究中，加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員使用病毒載體將FoxP3基因的正?？截悅鬟f到小鼠血液干細(xì)胞的基因組中，從而產(chǎn)生功能性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。在研究后不久，研究中的所有小鼠幾乎沒(méi)有IPEX癥狀。

“我們只創(chuàng)建具有非突變FoxP3基因的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞非常重要，”ULCA醫(yī)學(xué)科學(xué)家學(xué)位課程和該研究的第一作者Katelyn Masiuk說(shuō)。“我們發(fā)現(xiàn)如果在血液干細(xì)胞中開(kāi)啟FoxP3蛋白，全血系統(tǒng)功能異常。我們意識(shí)到我們需要一種僅在血液干細(xì)胞制成的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中制造FoxP3的載體，但不是血液干細(xì)胞本身或他們制造的其他類(lèi)型的血細(xì)胞。“

研究人員還將他們的IPEX靶向載體放入人體血液干細(xì)胞中，然后將這些細(xì)胞輸入沒(méi)有免疫系統(tǒng)的小鼠體內(nèi)。人類(lèi)血液干細(xì)胞能夠產(chǎn)生調(diào)節(jié)T細(xì)胞，從而打開(kāi)載體。

Kohn也是加州大學(xué)洛杉磯分校兒童發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)新研究所和加州大學(xué)洛杉磯分校Jonsson綜合癌癥中心的成員，他說(shuō)結(jié)果很有希望，研究人員希望在人類(lèi)患者身上測(cè)試這種方法。

Kohn說(shuō)，為了治療IPEX患者，血液干細(xì)胞將從IPEX患者的骨髓中清除。然后，使用IPEX靶向載體在實(shí)驗(yàn)室中校正FoxP3突變。患者將接受他們自己更正的血液干細(xì)胞的移植，這將產(chǎn)生持續(xù)終生的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞供應(yīng)。

Kohn也是一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要研究人員，該試驗(yàn)正在測(cè)試使用患者自己的基因修正血液干細(xì)胞來(lái)治療鐮狀細(xì)胞病，這是美國(guó)最常見(jiàn)的遺傳性血液病。在另一項(xiàng)由Kohn領(lǐng)導(dǎo)的研究中，類(lèi)似的技術(shù)已經(jīng)治愈了40名患有SCID的嬰兒。

Kohn，Masiuk，Roger Hollis博士(研究合著者和Kohn實(shí)驗(yàn)室成員)和斯坦福大學(xué)的Maria Grazia Roncarolo博士是FoxP3載體的發(fā)明者，加州大學(xué)洛杉磯分校技術(shù)開(kāi)發(fā)組已經(jīng)提交了專(zhuān)利申請(qǐng)。代表加州大學(xué)董事會(huì)成員。

用于IPEX的FoxP3載體尚未在臨床試驗(yàn)中獲得，并且尚未被FDA批準(zhǔn)用于人類(lèi)。

該研究由加州大學(xué)洛杉磯分校分子生物學(xué)研究所的Whitcome Predoctoral培訓(xùn)計(jì)劃和T32醫(yī)學(xué)科學(xué)家培訓(xùn)計(jì)劃資助，該計(jì)劃是國(guó)家普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的一項(xiàng)計(jì)劃。