萊斯大學(xué)和杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員表示，鋸齒狀的小蛋白似乎是癌癥干細(xì)胞分化和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。

水稻科學(xué)家已經(jīng)形成了幾種關(guān)于癌癥如何生長(zhǎng)和傳播的理論，這些理論將點(diǎn)連接起來(lái)，以獲得更完整的腫瘤力學(xué)圖像。在中心，他們發(fā)現(xiàn)JAG1，一種配體或小蛋白質(zhì)，與調(diào)節(jié)細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵信號(hào)通路相互作用。

他們?cè)诙趴舜髮W(xué)實(shí)驗(yàn)的支持下在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊上發(fā)表的新論文展示了一些細(xì)胞如何以及為何在腫瘤內(nèi)分化以及它們?nèi)绾螖U(kuò)散。

由賴(lài)斯理論生物物理中心(CTBP)成員領(lǐng)導(dǎo)的研究人員擴(kuò)展了他們的混合上皮 - 間充質(zhì)干細(xì)胞干細(xì)胞模型，這些干細(xì)胞不僅能夠抵抗化療，而且能夠在小組中聚集并轉(zhuǎn)移。

上皮細(xì)胞形成排列在器官外表面的組織。間充質(zhì)細(xì)胞是通常參與傷口修復(fù)等過(guò)程的運(yùn)動(dòng)細(xì)胞。上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是上皮細(xì)胞成為遷移間充質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程。癌癥劫持了這個(gè)過(guò)程，并通過(guò)在中間停止形成轉(zhuǎn)移雜交體而變得最具侵略性。

賴(lài)斯團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)表了關(guān)于癌癥干細(xì)胞如何通過(guò)控制細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)，傷口愈合和胚胎發(fā)育中涉及的缺口信號(hào)傳導(dǎo)途徑相互溝通和外部世界的理論。在這些研究中，他們發(fā)現(xiàn)激活該途徑的配體是如何流氓將癌細(xì)胞遷移到一起并幫助它們附著在新位置的結(jié)締組織上。

這項(xiàng)新工作將所有這些來(lái)之不易的發(fā)現(xiàn)匯集成一個(gè)凝聚力的畫(huà)面，JAG1作為主要嫌疑人和炎癥蛋白質(zhì)起支撐作用。

由物理學(xué)家JoséOnuchic和Herbert Levine領(lǐng)導(dǎo)的Rice研究人員還首次描述了包括細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6在內(nèi)的炎性蛋白如何擴(kuò)增支持雜交上皮 - 間充質(zhì)干細(xì)胞的缺口和鋸齒狀蛋白之間的信號(hào)。

“我們有一個(gè)EMT模型，一個(gè)干性模型，一個(gè)癌癥代謝模型和一個(gè)缺口 - 三角洲模型，”Onuchic說(shuō)。“在一個(gè)真實(shí)的系統(tǒng)中，所有這些模型都是耦合的。在這種特殊情況下，我們表明在壓力下，鋸齒狀參與了所有這些模型。

“缺口 - 三角形通路在細(xì)胞之間產(chǎn)生了通信，但當(dāng)受體呈鋸齒狀而非三角形時(shí)，事情就會(huì)成為問(wèn)題，”他說(shuō)。

“我們已經(jīng)知道JAG1對(duì)于細(xì)胞呈現(xiàn)這種(混合)狀態(tài)至關(guān)重要，它們可以發(fā)送和接收信號(hào)并與其他細(xì)胞協(xié)調(diào)一起遷移，”該論文的共同主要作者和賴(lài)斯研究生Federico Bocci說(shuō)。 。“我們也知道這些分子與細(xì)胞的增殖潛力相關(guān)。

“他們一起給我們?nèi)媪私鉃槭裁次覀冋J(rèn)為鋸齒狀是組織中細(xì)胞上皮 - 間充質(zhì)異質(zhì)性的重要介質(zhì)，并且是這種轉(zhuǎn)移性逃逸的重要參與者，”他說(shuō)。

由Duke炎癥性乳腺癌聯(lián)盟的外科和病理學(xué)副教授兼項(xiàng)目主任Gayathri Devi領(lǐng)導(dǎo)的Duke團(tuán)隊(duì)在高度侵襲性，炎癥性乳腺癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中看到了異質(zhì)性的證據(jù)。

“這種異質(zhì)性仍然是任何臨床進(jìn)展的主要障礙，因?yàn)闆](méi)有'神奇的子彈'可以根除腫瘤中的所有類(lèi)型的細(xì)胞，”她說(shuō)。“因此，在大多數(shù)治療后，一些細(xì)胞不會(huì)受到傷害，這可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。”

杜克大學(xué)研究生Larisa Gearhart-Serna是該論文的共同主要作者，他使用了一種新型的炎性乳腺癌細(xì)胞腫瘤器官模型，該模型富含以前在Devi實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的癌癥干細(xì)胞，表明減少JAG1的存在會(huì)影響癌癥。莖樣特性和增殖能力。這項(xiàng)工作可能會(huì)導(dǎo)致追蹤和破壞這些細(xì)胞的療法。

“JAG1可能在調(diào)節(jié)這種異質(zhì)性方面起著至關(guān)重要的作用，抑制其水平可以顯著抑制腫瘤的形成，”Devi說(shuō)。“我們現(xiàn)在正在使用這些源自患者的腫瘤類(lèi)器官模型來(lái)識(shí)別缺口信號(hào)通路中的可藥物靶標(biāo)。”

Bocci說(shuō)，間充質(zhì)干細(xì)胞傾向于保留在腫瘤周?chē)?，在那里它們暴露于周?chē)h(huán)境，特別是可疑的炎癥蛋白。腫瘤內(nèi)部的細(xì)胞傾向于擴(kuò)散并成為藥物難以破壞的雜交體。

“這也凸顯了鋸齒狀作為關(guān)鍵介質(zhì)的作用，將所有這些不同的腫瘤進(jìn)展軸聯(lián)系起來(lái)，”Bocci說(shuō)。

Onuchic指出鋸齒狀配體對(duì)身體的炎癥系統(tǒng)很重要，因此減少它們的數(shù)量會(huì)帶來(lái)其自身的風(fēng)險(xiǎn)。

“我們已經(jīng)了解到，當(dāng)壞事發(fā)生并且細(xì)胞處于壓力之下時(shí)，附近會(huì)出現(xiàn)高水平的鋸齒狀，”他說(shuō)。“任何來(lái)自這項(xiàng)工作的療法都與控制鋸齒的水平有關(guān)，但你不能完全擺脫它，因?yàn)樗哂杏幸娴墓δ堋?rdquo;

Levine建議鋸齒狀可以作為新診斷工具的目標(biāo)。

“這項(xiàng)工作可以幫助我們做另一個(gè)方面，那就是判斷腫瘤是否具有足夠的侵略性來(lái)治療，”他說(shuō)。“有很多基于測(cè)量腫瘤的文獻(xiàn)來(lái)了解一個(gè)人患有轉(zhuǎn)移性疾病的可能性。如果我們能夠識(shí)別出鋸齒狀的特征，這有助于告訴我們腫瘤是否真的具有侵襲性，這也將是一個(gè)重要的結(jié)果。”

該論文的共同作者是杜克的實(shí)驗(yàn)室分析師Mariana Ribeiro; 蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院和瑞士生物信息學(xué)研究所的大米校友Marcelo Boareto和印度科學(xué)研究所的助理教授Mohit Kumar Jolly; 和已故的Eshel Ben-Jacob，他是CTBP的高級(jí)調(diào)查員。

該研究得到了美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)，國(guó)防部乳腺癌研究計(jì)劃突破獎(jiǎng)，杜克醫(yī)學(xué)院橋梁研究基金，哈斯曼賴(lài)斯獎(jiǎng)學(xué)金，墨西哥灣沿岸聯(lián)盟，癌癥計(jì)算癌癥生物學(xué)培訓(xùn)計(jì)劃的支持。德克薩斯州預(yù)防研究所和圣保羅研究基金會(huì)。