.otesonAntibiotics,2019,Vol.40,No.3

喹諾酮雜合體的抗大腸埃希菌活性(二)

張婷婷1，馮連順2編寫劉明亮2，郭慧元2審校

（1上海司太立制藥有限公司，上海201506；

2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所，北京100050）

摘要：雜合體是將兩個(gè)或多個(gè)藥效團(tuán)揉合到一個(gè)分子中所形成的全新的分子，其可能具有雙重或多重作用機(jī)制，是對(duì)付耐

藥菌的重要武器。經(jīng)過近30年的發(fā)展，已有多個(gè)雜合體進(jìn)入臨床評(píng)價(jià)階段。值得一提的是，多個(gè)喹諾酮雜合體如Ro-23-9424、

CBR-2092、MCB3837及其活性體MCB368由于對(duì)藥敏型和耐藥型包括耐氟喹諾酮、耐多藥甚至泛耐藥以及難治性致病菌均具有

良好的體內(nèi)外活性，目前正處于臨床評(píng)價(jià)階段，有望于不久的將來為人類健康服務(wù)。基于此，從喹諾酮雜合體中尋找對(duì)藥敏型

和耐藥型大腸埃希菌均有效的新型抗生素?zé)o疑引起了科學(xué)家的極大興趣。本文將重點(diǎn)介紹近年來喹諾酮雜合體在抗大腸埃希菌

領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，并歸納此類化合物的構(gòu)-效關(guān)系，以啟迪藥物化學(xué)家設(shè)計(jì)活性更高的候選物。

關(guān)鍵詞：喹諾酮；雜合體；抗菌藥；大腸埃希菌；構(gòu)-效關(guān)系

中圖分類號(hào)：R978.1+9文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1001-8751(2019)03-0222-07

1前言

迄今為止，全球使用過喹諾酮類抗生素的患者

已超過10億人次。目前，喹諾酮類抗生素已成為繼

頭孢菌素類之后臨床上使用最為廣泛的一類廣譜、

高效、低毒性的一線抗感染化療藥物。然而，經(jīng)過

近60年的廣泛使用，細(xì)菌對(duì)這類藥物的耐藥性日益

增強(qiáng)。因此，有必要研發(fā)新型喹諾酮類抗菌藥。

將兩個(gè)或多個(gè)活性分子或藥效團(tuán)揉合到一個(gè)分

子中的雜合體策略無疑是克服耐藥性的有效手段之

一，引起了科學(xué)家的廣泛關(guān)注。與母藥相比，雜合

體不僅可能具有雙重或多重作用機(jī)制，而且具有拓

展抗菌譜、改善藥代動(dòng)力學(xué)和減少毒副作用的潛

力。盡管雜合體策略起步較晚，但該領(lǐng)域成績(jī)斐然

如某些喹諾酮雜合體對(duì)藥敏型和耐藥型包括耐氟喹

諾酮、耐多藥甚至泛耐藥以及難治性致病菌均具

有良好的體內(nèi)外活性。其中，喹諾酮雜合體Ro-23-

9424、CBR-2092、MCB3837及其活性體MCB368目

前正處于臨床評(píng)價(jià)階段，結(jié)果值得期待。顯然，將

喹諾酮與其它藥效團(tuán)雜合無疑是發(fā)展新型抗大腸埃

希菌藥物的有效手段。

喹諾酮C-7位取代基與抗菌譜、抗菌活性、生物

利用度和安全性息息相關(guān)，且C-7位被認(rèn)為是最適合

修飾的位點(diǎn)。值得注意的是，增大C-7位取代基的分

子量或體積并不會(huì)影響這類藥物的滲透性，故可向

收稿日期：2019-01-17

作者簡(jiǎn)介：張婷婷，碩士，主要從事抗菌藥物的研究。

此位點(diǎn)引入其它藥效團(tuán)。事實(shí)上，向喹諾酮C-7位引

入其它藥效團(tuán)的策略是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，并取得

了一些成果。

本文將重點(diǎn)介紹近年來將其它藥效團(tuán)引入至

喹諾酮C-7位所形成的雜合體在抗大腸埃希菌領(lǐng)域

的最新研究進(jìn)展，并歸納此類化合物的構(gòu)-效關(guān)系

(SAR)，以啟迪藥物化學(xué)家設(shè)計(jì)活性更高的候選物。

2喹諾酮雜合體

2.1喹諾酮-6-氨基尿嘧啶雜合體

6-氨基尿嘧啶可特異性地作用于聚合酶IIIC，故

這類化合物是潛在的抗菌藥。喹諾酮-6-氨基尿嘧啶

雜合體可能能同時(shí)作用于喹諾酮和6-氨基尿嘧啶的

作用靶點(diǎn)，故具有克服耐藥性的潛力。對(duì)喹諾酮-6-

氨基尿嘧啶雜合體1的抑聚合酶IIIC和抗藥敏型及耐

藥型致病菌活性研究結(jié)果顯示，除雜合體1e(MIC:

20

μ

g/mL)外，其它環(huán)丙沙星和諾氟沙星雜合體1a~c

和1e~i(MIC:>40

μ

g/mL，見圖1)均對(duì)大腸埃希菌J53

無活性。向哌嗪環(huán)引入甲基可提高抗大腸埃希菌活

性，如雜合體1j~m(MIC:5~40

μ

g/mL)顯示出一定

的活性，但將甲基替換為羥甲基(1n,MIC:>40

μ

g/

mL)時(shí)活性大幅下降。其中，雜合體1l(251D)抗大腸

埃希菌J53的MIC為5

μ

g/mL，活性是利奈唑胺(MIC:

>80

μ

g/mL)的>16倍，但弱于諾氟沙星、環(huán)丙沙星和

司帕沙星(MIC:1.25,0.313和<0.078

μ

g/mL)。

國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)2019年5月第40卷第3期

.223.

所有雜合體對(duì)聚合酶IIIC均具有良好的活性，

其中的251D(IC

50

:28.9和21.7

μ

g/mL)對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶IV

和促旋酶的活性與萘啶酸(IC

50

:34.6和276

μ

g/mL)相

當(dāng)或更優(yōu)，但弱于環(huán)丙沙星和司帕沙星(IC

50

:0.4~1.9

μ

g/mL)。體內(nèi)活性測(cè)試結(jié)果表明，251D的體內(nèi)療效良

好，但該雜合體的水溶性較差，仍需進(jìn)一步改造。

2.2喹諾酮-唑雜合體

喹諾酮-唑雜合體具有多種生物活性，其中的某

些還具有優(yōu)秀的抗大腸埃希菌活性。某些甲硝唑-喹

諾酮雜合體2（見圖2）顯示出潛在的抗大腸埃希菌

活性，SAR研究結(jié)果表明，對(duì)N-1位而言，環(huán)丙基優(yōu)

于乙基；向C-8位引入氯可提高活性；對(duì)R

3

位而言，

取代基的引入對(duì)活性不利，且活性順序?yàn)闊o取代≥

嗎啉>吡咯烷>哌啶；將甲硝唑的硝基由C-5位移至

C-4位或用氯取代甲基(3)將導(dǎo)致活性降低；對(duì)連接子

而言，吡咯烷基優(yōu)于哌嗪基。活性最高的雜合體2a

(MIC:0.5

μ

g/mL)抗大腸埃希菌活性是諾氟沙星、環(huán)

丙沙星、克林沙星和氯霉素(MIC:4,1,1和16

μ

g/mL)

的2~32倍。對(duì)苯并咪唑-諾氟沙星/環(huán)丙沙星雜合體4

甲硝唑結(jié)構(gòu)片段

而言，連接子和R

2

位的取代基對(duì)活性至關(guān)重要，且

連接子的貢獻(xiàn)順序?yàn)椋簾o連接子≈次甲基≈甲胺基>次

乙基>亞甲胺基；在R

2

位引入取代芐基和烷基對(duì)活性

O

F

O

R

4

R

3

N

H

N

H

N

O

N

n

R

2

n=1,2.

N

XN

R

1

O

OH

1

1a:n=1,X=CH,R

1

=Et,R

2

=H,R

3

=Et,R

4

=Me;

1b:n=1,X=N,R

1

=Et,R

2

=H,R

3

=Et,R

4

=Me;

1c:n=1,X=CH,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=Et,R

4

=Me;

1d:n=2,X=CH,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=Et,R

4

=Me;

1e:n=1,X=C-Cl,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=Et,R

4

=Me;

1f:n=1,X=C-OMe,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=Et,R

4

=Me;

1g:n=1,X=CH,R

1

=t-Bu,R

2

=H,R

3

=Et,R

4

=Me;

1h:n=1,X=CH,R

1

=2,4-diFPh,R

2

=H,R

3

=Et,R

4

=Me;

1i:n=1,X=CH,R

1

=4-FPh,R

2

=H,R

3

=Et,R

4

=Me;

1j:n=1,X=CH,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=Me,R

4

=Me;

1k:n=1,X=CH,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=H,R

4

=H;

1l(251D):n=1,X=C-F,R

1

=c-Pr,R

2

=Me,R

3

=Et,R

4

=Me;

1m:n=1,X=C-F,R

1

=c-Pr,R

2

=Me,R

3

=Et,R

4

=Me;

1n:n=1,X=C-F,R

1

=c-Pr,R

2

=CH

2

OH,R

3

=Et,R

4

=Me.

圖1喹諾酮-6-氨基尿嘧啶雜合體1的化學(xué)結(jié)構(gòu)

withoutlinker≈-CH

2

-≈-CH

2

NH->-CH

2

CH

2

->-N=CH-

O

F

N

R

3

O

2

N

2

2a:R

1

=cyclopropyl,R

2

=Cl,

H

N

R

3

=morphinyl,linker=

O

F

N

R

5

R=H,Me,Et,Ph,4-MePh,

4-FPh,4-ClPh,2-Py,4-Py,

2-thienyl,3-thienyl,

2-furanyl,3-furanyl.

N

NH

O

OH

H

2

N

R

N

OH

連接子

R

2

N

R

1

O

OH

O

2

N

N

N

Cl

OH

連接子

O

F

N

R

1

O

OH

R

3

N

N

R

2

連接子

N

F

N

O

O

OH

R

2

3

N

R

1

4

4a:withoutlinker,R

1

=cyclopropyl,R

2

=H,R

3

=H;

4b:linker=CH

2

,R

1

=cyclopropyl,R

2

=2,4-di-ClBn,R

3

=H.

N

O

F

N

N

N

6and7

For6,R=H;for7,R=Me.

a:R

1

=cyclopropyl,X=N;

b:R

1

=2,4-diFPh,X=N;

c:R

1

=Et,X=CH;

d:R

1

=CH

2

CH

2

F,X=CH;

e:R

1

=cyclopropyl,X=CH;

f:R

1

=cyclopropyl,X=COCHF

2

;

g:R

1

=cyclopropyl,X=COMe.

O

O

F

O

R

N

Et

11

11a:R=H;11b:R=Me;

11c:R=NH

2.

O

OH

R

S

N

N

H

O

N

R

3

12

12a:R=6-Cl,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=H;

12b:R=4,7-diCl,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=H;

12c:R=6-NO

2

,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=H;

12d:R=6-Me,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=H;

12e:R=6-F,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=H;

12f:R=6-Cl,R

1

=Et,R

2

=H,R

3

=H;

12g:R=4,7-diCl,R

1

=Et,R

2

=H,R

3

=H;

12h:R=6-NO

2

,R

1

=Et,R

2

=H,R

3

=H;

12i:R=6-Me,R

1

=Et,R

2

=H,R

3

=H;

12j:R=6-F,R

1

=Et,R

2

=H,R

3

=H;

12k:R=6-Cl,R

1

=c-Pr,R

2

=OMe,R

3

=Me;

12l:R=4,7-diCl,R

1

=c-Pr,R

2

=OMe,R

3

=Me;

12m:R=6-NO

2

,R

1

=c-Pr,R

2

=OMe,R

3

=Me;

12n:R=6-Me,R

1

=c-Pr,R

2

=OMe,R

3

=Me;

12o:R=6-F,R

1

=c-Pr,R

2

=OMe,R

3

=Me.

Ar

F

N

R

2

N

R

1

S

N

N

N

13

O

OH

F

N

X

N

R

OO

OH

X

N

R

1

O

O

OH

S

N

N

S

N

8and9

R

F

NN

R

1

O

O

OH

R

1

S

N

R

2

10

X=H,F,Cl;R

1

=H,Me;

R

2

=H,Me,Ph.

O

X

N

Et

O

OH

For61,R=Et;for62,R=cycloproyl.

a:R=F;b:R=Br;

c:R=NO

2

;d:R=CN;

e:R=OMe;f:R=OEt;

g:R=NAc.

N

Ar=1-Me-5-NO

2

-2-imidazolyl,2-

NO

2

Ph,3-NO

2

Ph,4-NO

2

Ph;X

=CH,N;R=Et,cyclopropyl.

圖24-喹諾酮-唑雜合體2~13的化學(xué)結(jié)構(gòu)

.otesonAntibiotics,2019,Vol.40,No.3

不利。其中，代表物4a,b(MIC:0.125~1

μ

g/mL)對(duì)所

測(cè)大腸埃希菌DH52和JM109的活性是諾氟沙星和環(huán)

丙沙星(MIC:1~2

μ

g/mL)的2~16倍。雜合體4b不僅

對(duì)哺動(dòng)物細(xì)胞極低，而且對(duì)膜有活性，且未激發(fā)

細(xì)菌的耐藥性。值得關(guān)注的是，雜合體4b可抑制大

腸埃希菌生物膜的形成。喹諾酮-咪唑雜合體5(MIC:

3~>100

μ

g/mL)對(duì)大腸埃希菌的活性遠(yuǎn)遜于環(huán)丙沙星

(MIC:0.015

μ

g/mL)，仍需進(jìn)一步優(yōu)化。

將3-氨基吡咯并[3,4-c]吡唑引入至各種喹諾酮

母核，將導(dǎo)致活性急劇降低，如幾乎所有的雜合體

6和7對(duì)所測(cè)所有5株大腸埃希菌均未顯示出任何活

性。盡管部分環(huán)丙沙星-/諾氟沙星-苯并噻唑-4-噻唑

啉二酮雜合體8和9(MIC:2~16

μ

g/mL)顯示出潛在的

抗大腸埃希菌活性，但弱于母藥環(huán)丙沙星和諾氟沙

星(MIC:0.78和6.25

μ

g/mL)。將噻唑(10)或噁唑(11)

直接嵌入到喹諾酮的C-7位將大幅降低抗大腸埃希

菌活性，但若連接子合適，某些喹諾酮-苯并噻唑雜

合體的活性相對(duì)于母藥則有所增強(qiáng)。諾氟沙星/環(huán)丙

沙星/加替沙星-苯并噻唑雜合體12抗大腸埃希菌的

MIC為6~140

μ

g/mL，與母藥諾氟沙星、環(huán)丙沙星

和加替沙星(MIC:25,40和100

μ

g/mL)相當(dāng)或更優(yōu)。

SAR顯示，氟喹諾酮的種類對(duì)活性有顯著影響，且

諾氟沙星>環(huán)丙沙星>加替沙星。代表物12b(MIC:6

μ

g/mL)的活性是諾氟沙星、環(huán)丙沙星和加替沙星的

4.16~16.66倍，具有進(jìn)一步研究的潛力。進(jìn)一步研究

顯示，將噻二唑和噁二唑引入喹諾酮的C-7位如13對(duì)

活性不利。

克林沙星-1,2,4-三氮唑雜合體14(MIC:1~32

μ

g/mL，見圖3)具有中等強(qiáng)的抗大腸埃希菌活性，

但均弱于母藥克林沙星(MIC:0.5

μ

g/mL)。環(huán)丙

取代苯基為高活性所必需

，且含有供電子基時(shí)對(duì)活

性有利

O

F

R

HO

N

NN

HN

N

Cl

14

N

O

OH

替換為氧不會(huì)

降低活性

沙星-1,2,4-三氮唑-5(4H)-硫酮15(MIC:0.006~0.71

μ

mol/L)的抗大腸埃希菌活性在亞微摩爾級(jí)，且絕大

多數(shù)優(yōu)于母藥環(huán)丙沙星(MIC:0.045

μ

mol/L)。SAR表

明，硫酮對(duì)高活性至關(guān)重要；1,2,4-三氮唑-5(4H)-硫

酮片段C-3位的取代苯基為高活性所必需，且含有供

電子基時(shí)對(duì)活性有利；羥基在苯環(huán)的鄰位和間位優(yōu)

于對(duì)位；1,2,4-三氮唑-5(4H)-硫酮片段的N-4位為苯

基或芐基時(shí)活性優(yōu)于烷基；將N-R

2

部分替換為氧不

會(huì)降低活性。雜合體15a~d對(duì)大腸埃希菌的MIC低至

0.006

μ

mol/L，是母藥環(huán)丙沙星的7.5倍。

氟環(huán)丙沙星-1,2,4-三氮唑-5(4H)-硫酮雜合體16顯

示出優(yōu)秀的抗菌活性，這類雜合體(MIC:≤0.04~0.10

μ

g/mL)對(duì)所測(cè)2株大腸埃希菌的活性與環(huán)丙沙星和左

氧氟沙星相當(dāng)。環(huán)丙沙星-/諾氟沙星-1,2,3-三氮唑雜

合體17對(duì)所測(cè)大腸埃希菌也具有潛在的活性，MIC

為0.12

μ

g/mL，而喹諾酮-四氮唑雜合體18和19的活

性弱于相應(yīng)的母藥。

噁唑烷酮-喹諾酮雜合體20(MIC:0.5~>32

μ

g/

mL，見圖4)的抗大腸埃希菌活性弱于環(huán)丙沙星(MIC:

≤0.03

μ

g/mL)。噁唑烷酮-喹諾酮雜合體MCB3837是

一種新型水溶性可注射前藥，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性

物質(zhì)MCB3681。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，MCB3837和

MCB3681對(duì)包括大腸埃希菌在內(nèi)的多種致病菌具有

極為優(yōu)秀的活性，且二者與現(xiàn)有的所有抗生素?zé)o交

叉耐藥性，提示這類雜合體作用機(jī)制全新。目前，

MCB3681正處于III期臨床評(píng)價(jià)階段，結(jié)果值得期待。

2.3喹諾酮-呋喃/噻吩/吲哚雜合體

呋喃、噻吩和吲哚(包括靛紅)是常見的藥效團(tuán)，

其衍生物具有包括抗菌在內(nèi)的多種生物活性。因

此，有必要將呋喃、噻吩和吲哚與喹諾酮雜合以獲

O

F

OH

N

R

1

R

2

N

S

15

16

N

N

N

N

N

F

O

OH

O

F

R

1

R

2

N

S

N

N

N

N

O

14a:R=4-Me;14b:R=4-Cl;

14c:R=4-F;14d:R=3,4-diCl;

14e:R=3,4-diF;14f:R=2,4-diCl;

14g:R=2,4-diF.

O

F

N

N

N

N

N

R

1

O

OH

硫酮對(duì)高活性至關(guān)重要

苯基或芐基時(shí)活

性優(yōu)于烷基

15a:R

1

=2-OHPh,R

2

=Bn;

15b:R

1

=3-OHPh,R

2

=Bn;

15c:R

1

=3-OHPh,R

2

=4-FBn;

15d:R

1

=3-OHPh,R

2

=4-OMePh.

O

F

N

N

N

N

S

18

N

F

N

N

O

OH

N

N

N

S

R

O

N

F

N

N

O

O

OH

R

N

17a:R=H,R

1

=cyclopropyl;

17b:R=Me,R

1

=cyclopropyl;

17

17c:R=NO

2

,R

1

=cyclopropyl;

17d:R=H,R

1

=Et;

17b:R=Me,R

1

=Et;

17c:R=NO

2

,R

1

=Et.

19

19a:R=Et;19b:R=Ph;19c:R=Bn;

19d:R=4-BrPh;19e:R=4-CF3Ph;

19f:R=2,3,4-triFPh;19g:R=3,4,5-triOMe.

圖34-喹諾酮-三氮唑/四氮唑雜合體14~19的化學(xué)結(jié)構(gòu)

國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)2019年5月第40卷第3期

.225.

得活性更高的候選物。

總體而言，氟喹諾酮-呋喃雜合體21(MIC:

0.049~8

μ

g/mL，見圖5)的抗大腸埃希菌活性弱于相應(yīng)

的氟喹諾酮-噻吩雜合體22(MIC:0.0075~64

μ

g/mL)。

向噻吩的C-4位引入硫甲基或溴或?qū)⑧绶?2-基轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>

噻吩-3-基(23)均會(huì)導(dǎo)致活性下降。對(duì)噻吩雜合體22而

言，氟喹諾酮母核對(duì)活性至關(guān)重要，且貢獻(xiàn)順序?yàn)榄h(huán)

丙沙星>依諾沙星>諾氟沙星。與羰基雜合體相比，肟

基衍生物的活性有所降低。其中，代表物22a,b的MIC

為0.0075

μ

g/mL，活性是環(huán)丙沙星、依諾沙星和諾氟沙

星(MIC:0.06,0.13和0.25

μ

g/mL)的8~32倍。

3-芳基呋喃-2(5H)-酮可作用于酪氨酰-轉(zhuǎn)運(yùn)核糖

核酸(tyrosyl-tRNA)合成酶，將其與氟喹諾酮雜合可

能會(huì)獲得多作用靶點(diǎn)抗菌藥。諾氟沙星-、依諾沙

星-、沙氟沙星-和環(huán)丙沙星-3-芳基呋喃-2(5H)-酮雜

合體24對(duì)包括耐多藥大腸埃希菌在內(nèi)的多種耐藥菌

具有廣譜抗菌活性。SAR顯示，氟喹諾酮母核影響

抗大腸埃希菌活性，且順序?yàn)榄h(huán)丙沙星>沙氟沙星>

依諾沙星>諾氟沙星；苯環(huán)上取代基的位置對(duì)活性的

貢獻(xiàn)順序是鄰位>間位>對(duì)位；用大體積的氯、溴、

甲基和甲氧基代替苯環(huán)上的氟將導(dǎo)致活性降低，這

可能由于大基團(tuán)阻止了雜合體與蛋白質(zhì)結(jié)合所致。

O

F

linker

N

X

20

NHAc

linker=piperazinyl,3-amino-azetidinyl,

3R-aminopyrrolidinyl;X=C-F,N

N

O

O

N

O

OH

雜合體24a,b對(duì)耐多藥大腸埃希菌的MIC分別為0.11

和0.37

μ

g/mL，是環(huán)丙沙星(MIC:5.65

μ

g/mL)的51和

15倍。酶測(cè)試結(jié)果表明，雜合體24a是潛在的多靶點(diǎn)

抑制劑，其對(duì)DNA促旋酶和tyrosyl-tRNA合成酶的

IC

50

分別為1.15

μ

M和0.12

μ

mol/L。

與母藥諾氟沙星、環(huán)丙沙星和洛美沙星(MIC:

0.31,0.02和0.61

μ

g/mL)相比，其相應(yīng)的氨基嘧啶亞

胺-靛紅雜合體25a~c(MIC:0.0763,0.0095和0.3051

μ

g/mL，見圖6)的抗大腸埃希菌活性有所增強(qiáng)，但

加替沙星雜合體25d(MIC:0.02

μ

g/mL)的活性略弱

于加替沙星(MIC:0.015

μ

g/mL)。SAR顯示，向靛紅

的C-5位引入甲基可提高抗大腸埃希菌活性，但引入

鹵素氯和氟并不能提高活性。在大腸埃希菌NCTC

10419感染小鼠模型中，8個(gè)所選雜合體25a~c,f,g,i~k

的體內(nèi)活性優(yōu)于母藥。其中，環(huán)丙沙星-靛紅雜合體

25j(MIC:0.0002

μ

g/mL，EC

50

:0.62mg/kg)的體內(nèi)外

抗大腸埃希菌NCTC10419菌活性分別是環(huán)丙沙星

(MIC:0.0011

μ

g/mL,EC

50

:1.25mg/kg)的2和5.5倍。

不僅如此，該雜合體的體外抗HIV和MTBH

37

Rv活性

也最高，故該化合物具有治療HIV患者機(jī)會(huì)感染的

潛力。諾氟沙星-靛紅雜合體26，尤其是26a~f(MIC:

≤0.018~0.15

μ

g/mL)對(duì)大腸埃希菌也具有良好的活

O

F

N

N

O

O

N

O

OH

O

OH

F

O

F

N

N

O

OH

O

O

O

O

F

P

OH

O

HO

NHAc

MCB3837

NHAc

MCB3681

圖4噁唑烷酮-喹諾酮雜合體20、MCB3837和MCB3681的化學(xué)結(jié)構(gòu)

O

O

F

Y

N

O

21

R=Et,cyclopropyl;X=N,CH;

Y=O,NOH,NOMe,NOBn.

NXN

R

R

1

O

OH

Y

N

S

S

22

23

R=Et,cyclopropyl;X=N,CH;

Y=O,NOH,NOMe,NOBn.

F

N

X

N

R

O

OH

Y

N

F

NXN

R

OO

OH

O

O

O

N

N

24

X=N,CH;R

1

=Et,cyclopropyl,4-FPh;

R

2

=H,F,Cl,Br,Me,OMe,OBn.

24a:X=CH,R

1

=cyclopropyl,R

2

=2-F;

24b:X=CH,R

1

=cyclopropyl,R

2

=4-F.

X

N

R

1

R

2

F

O

O

OH

R=Et,cyclopropyl;X=N,CH;Y=O,

NOH,NOMe,NOBn;R

1

=H,SMe,Br.

22a:R=cyclopropyl,R

1

=H,X=CH,Y=O;

22b:R=cyclopropyl,R

1

=H,X=CH,Y=NOMe.

圖5呋喃-、噻吩-和吲哚-喹諾酮雜合體21~24的化學(xué)結(jié)構(gòu)

NH

2

N

R

N

N

O

MeO

OMe

OMe

R

1

26

26a:R

1

=H,R

2

=O;

26f:R

1

=Br,R

2

=NNHCSNH

2

;

26b:R

1

=Cl,R

2

=O;

26g:R

1

=H,R

2

=NNHCONH

2

;

26c:R

1

=Br,R

2

=O;

26h:R

1

=Cl,R

2

=NNHCONH

2

;

26d:R

1

=H,R

2

=NNHCSNH

2

;

26i:R

1

=Br,R

2

=NNHCONH

2.

26e:R

1

=Cl,R

2

=NNHCSNH

2

;

R

2

N

O

N

F

NN

Et

R

1

27

27a:R

1

=H,R

2

=O;

27b:R

1

=Me,R

2

=O;

27c:R

1

=H,R

2

=NOMe;

27d:R

1

=Me,R

2

=NOMe;

27e:R

1

=H,R

2

=NOEt;

27f:R

1

=Me,R

2

=NOEt.

O

COOH

R

2

N

O

N

F

NN

O

COOH

N

氟喹諾酮

25

25a:norfloxacin,R=H;

25b:ciprofloxacin,R=H;

25c:lomefloxacin,R=H;

25d:gatifloxacin,R=H;

25e:norfloxacin,R=Cl;

25f:norfloxacin,R=Br;

25g:ciprofloxacin,R=Cl;

25h:lomefloxacin,R=Cl;

25i:gatifloxacin,R=Cl;

25j:ciprofloxacin,R=Me;

25k:lomefloxacin,R=Me;

25l:gatifloxacin,R=Me.

圖6喹諾酮-靛紅雜合體25~27的化學(xué)結(jié)構(gòu)

.otesonAntibiotics,2019,Vol.40,No.3

性。SAR顯示，靛紅C-3和C-5位取代基對(duì)活性影響

顯著，且C-3位取代基的貢獻(xiàn)順序?yàn)榘被螂?羰基

>>氨基脲，C-3位取代基的貢獻(xiàn)順序?yàn)槁?氫>溴。

次丙基連接的環(huán)丙沙星-靛紅雜合體27對(duì)所測(cè)的

2株大腸埃希菌具有極為優(yōu)秀的活性，MIC≤0.03

μ

g/

mL，與環(huán)丙沙星和左氧氟沙星(MIC≤0.03

μ

g/mL)相

當(dāng)。其中，雜合體27b和27d不僅對(duì)VERO細(xì)胞的毒

性較低(CC

50

:64和256

μ

g/mL)，而且代謝穩(wěn)定性和體

內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)在可接受范圍之內(nèi)。二者可在1.5

h內(nèi)達(dá)到最大血藥濃度，且半衰期分別為4.1和3.3h，

AUC分別為4,988和2,865

μ

g/（mL·h），但均不如母

藥環(huán)丙沙星。

2.4喹諾酮-肟雜合體

肟是第三代和第四代頭孢菌素C-7位的常見取代

基，將肟基引入到喹諾酮可改善物理和藥代動(dòng)力學(xué)

性質(zhì)。其中，最具代表性的無疑是吉米沙星、扎博

沙星(DW224a)和DW286。

近年來，本課題組設(shè)計(jì)合成和評(píng)價(jià)了若干系列

扎博沙星衍生物28（見圖7）、吉米沙星衍生物29和

DW286衍生物30的抗菌活性。初步研究結(jié)果表明，

所合成的衍生物具有良好的抗大腸埃希菌活性，某

些化合物的MIC在ng/mL水平。SAR顯示，對(duì)哌啶而

言，芳基肟?jī)?yōu)于烷基肟，且芳基上含有供電子基如

甲氧基對(duì)活性有利；對(duì)吡咯烷和氮雜環(huán)丁烷而言，

烷基肟?jī)?yōu)于芳基肟，且甲肟最優(yōu)；N-1位取代基對(duì)活

吉米沙星結(jié)構(gòu)片段

烷氧亞胺

F

R

2

ON

R

3

N

N

28

X

N

R

1

O

COOH

R

2

ON

R

3

HN

性的貢獻(xiàn)順序位環(huán)丙基≥(1R,2S)-2-氟代環(huán)丙基>乙

基≈2-氟乙基≥2,4-二氟苯基>6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-

基；C-7位環(huán)胺的體積對(duì)活性有影響，且小體積的吡

咯烷和氮雜環(huán)丁烷總體而言優(yōu)于哌啶；螺環(huán)(28)對(duì)活

性不利；向游離氨基引入甲基不利于活性；第二個(gè)

肟基的引入(31)導(dǎo)致活性急劇下降；肟基和氨基互換

位置對(duì)活性不利。代表物29a~d和30a~d對(duì)所測(cè)大腸

埃希菌的MIC<8ng/mL，活性不亞于環(huán)丙沙星、左

氧氟沙星、吉米沙星和莫西沙星。特別值得一提的

是，IMB-070593(30e,MIC:0.06~64

μ

g/mL)對(duì)所測(cè)的

9株大腸埃希菌(包括4株產(chǎn)超廣譜

β

-內(nèi)酰胺酶)具有良

好的活性，與巴洛沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和

吉米沙星相當(dāng)。此外，IMB-070593對(duì)難治性致病菌

和耐多藥致病菌也具有優(yōu)秀的活性，且毒性(包括光

毒性、肝毒性和心臟毒性)極低。目前，IMB-070593

正處于臨床前研究階段。

其它喹諾酮-肟衍生物如33和34也具有一定的

抗大腸埃希菌活性，但絕大多數(shù)衍生物活性弱于母

藥。對(duì)化合物33（見圖8）和34而言，與相應(yīng)的酮

相比，肟基的引入對(duì)活性不利；肟基對(duì)活性的貢獻(xiàn)

順序?yàn)榧纂?羥肟>芐肟；對(duì)左氧氟沙星-肟衍生物而

言，苯環(huán)上連有供電子基如甲基和甲氧基對(duì)活性有

利，吸電子基對(duì)活性不利。雜合體33a,b(MIC:0.025

μ

g/mL)的活性可與環(huán)丙沙星(MIC:0.025

μ

g/mL)相媲

美，而優(yōu)于諾氟沙星(MIC:0.049

μ

g/mL)。

甲基的引入對(duì)活性不利

來自DW286

O

COOH

X

N

R

1

O

F

R

3

HN

R

2

ON

n1

F

N

n

COOH

X

N

R

1

N

n2

-H>-Me

29

n=0,1,2;R

3

=H,cyclopropyl.

29a:n=0,X=N,R

1

=cyclopropyl,

R

2

=Et,R

3

=H;

29b:n=0,X=CH,R

1

=(1R,2S)-2-

fluorocyclopropyl,R

2

=Me,R

3

=H;

29c:n=1,X=CH,R

1

=(1R,2S)-2-

fluorocyclopropyl,R

2

=Me,R

3

=H;

29d:n=1,X=CH,R

1

=(1R,2S)-2-

fluorocyclopropyl,R

2

=Bn,R

3

=H.

O

FCOOH

X

N

R

1

30

n1=0,1;n2=0,1.

30a:n

1

=1,n2=0,X=N,R

1

=(1R,

2S)-2-fluorocyclopropyl,R

2

=Me,R

3

=H;

30b:n

1

=0n2=1,X=C-OMe,R

1

=

cyclopropyl,R

2

=2-OMeBn,R

3

=H;

30c:n

1

=0n2=1,X=C-OMe,R

1

=

cyclopropyl,R

2

=3-OMeBn,R

3

=H;

30d:n

1

=0n2=1,X=C-OMe,R

1

=

cyclopropyl,R

2

=2,3-diOMeBn,R

3

=H;

30e(IMB-070593):n

1

=0n2=1,X=C-

OMe,R

1

=cyclopropyl,R

2

=Me.

X=N,C-F,C-OCHF

2

,C-OMe;

R

1

=cyclopropyl,CH

2

CH

2

F,Et,

(1R,2S)-2-fluorocyclopropyl,

2,4-diFPh;R

2

=Me,Et;R

3

=H,Me.

兩個(gè)肟基

O

F

R

2

ON

R

3

ON

N

X

N

R

1

COOH

N

H

2

N

NOR

NH

2

31

32

圖7吉米沙星、扎博沙星、DW286及其衍生物28~32的化學(xué)結(jié)構(gòu)

國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)2019年5月第40卷第3期

.227.

2.5其它喹諾酮雜合體

環(huán)丙沙星-卡那霉素A雜合體35（見圖9）和環(huán)丙

沙星-氨基糖苷雜合體36對(duì)所測(cè)的4株藥敏型和耐藥型

大腸埃希菌具有潛在的活性，MIC為0.28~48

μ

g/mL，

優(yōu)于卡那霉素A和氨基糖苷(MIC:12~384

μ

g/mL)，但

遠(yuǎn)弱于環(huán)丙沙星(MIC:<0.005~0.05

μ

g/mL)。進(jìn)一步研

究發(fā)現(xiàn)，這類雜合體對(duì)DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的

抑制活性與環(huán)丙沙星相當(dāng)，且可克服絕大多數(shù)氨基糖

苷的耐藥機(jī)制，減緩耐藥性產(chǎn)生的速率。

喹諾酮-碳青霉烯雜合體也具有潛在的抗大腸埃

希菌活性，其中，雜合體37a,b(PGE-42816和PGE-

9464192,MIC:≤0.06

μ

g/mL)的活性可與環(huán)丙沙星相

媲美。利福霉素-喹諾酮雜合體CBR-2092(TNP-2092,

O

F

R

N

Y

33

NXN

R

1

COOH

38)對(duì)DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的抑制活性較為均

衡，且對(duì)包括耐氟喹諾酮和耐多藥致病菌在內(nèi)的革

蘭陽(yáng)性菌和陰性菌具有良好的體內(nèi)外活性。目前，

CBR-2092正處于II期臨床研究階段，有望于不久的

將來為人類健康服務(wù)。

氟喹諾酮-嘧啶雜合體如39(MIC:0.5~1

μ

g/mL)對(duì)

藥敏型大腸埃希菌具有一定的活性，但對(duì)耐環(huán)丙沙

星和甲氧芐氨嘧啶臨床分離株無任何活性。環(huán)丙沙

星-葡萄糖雜合體40a和環(huán)丙沙星-半糖雜合體40b對(duì)

藥敏型大腸埃希菌的MIC≤0.03

μ

g/mL，與環(huán)丙沙星

相當(dāng)，但對(duì)耐環(huán)丙沙星株無活性，提示這類雜合體

與環(huán)丙沙星的作用機(jī)制相同。1,2,3-三氮唑連接的喹

諾酮-糖雜合體41(MIC:6.25~>50

μ

g/mL)僅顯示出弱

O

F

NR

N

n

N

O

N

COOH

34

n=1,2;R=OH,OMe,OEt.

O

R

1

=cyclopropyl,Et,

X=CH,C-FN;Y=H,4-F,4-Cl,4-33a:R

1

=cyclopropyl,X=CH,R=

Br,4-Me,4-OMe,2,4-diF,2,4-diCl;

NOMe,Y=2-Cl;33b:R

1

=cyclopropyl,

R=O,OH,OMe,OBn.

X=CH,R=NOMe,Y=2,4-diCl.

圖8喹諾酮-肟衍生物33和34的化學(xué)結(jié)構(gòu)

NH

2

HO

HO

O

OH

H

2

N

O

HO

HO

O

F

H

N

N

N

N

N

X

N

N

N

H

2

N

OH

35

-

OO

OH

H

2

N

HO

HO

H

2

N

N

Y

NH

2

O

OH

36

OOH

O

O

O

O

NH

2

OH

O

NH

2

OH

H

H

S

O

N

O

OH

37a(PGE-42816)

O

F

N

N

N

NN

O

OH

HN

O

F

N

F

O

OH

N

X

N

N

OH

O

OH

O

Y

N

F

H

2

N

O

HO

OO

a:X=-CH

2

CH

2

,Y=-CH

2

-;b:X=-CH

2

CH(OH)CH

2

-,Y=-CH

2

-;c:

X=-CH

2

-pC

6

H

4

-CH

2

-,Y=-CH

2

-;d:X=-(CH

2

)

6

-,Y=-CH

2

-;

e:X=-CH

2

-mC

6

H

4

-CH

2

-,Y=-CH

2

-;f:X=-CH

2

CH(OH)CH

2

-,Y=-

CO(CH

2

)

2

-;g:X=-(CH

2

)

2

-,Y=-CO(CH

2

)

2

-;h:X=-(CH

2

)

2

-

O-(CH

2

)

2

,Y=-CO(CH

2

)

2

-;i:X=-CH

2

-mC

6

H

4

-CH

2

-,Y=-

CO(CH

2

)

2

-;j:X=-CH

2

-pC

6

H

4

-CH

2

,Y=-CO(CH

2

)

2

-;k:X=-CH

2

-

pC

6

H

4

-CH

2

,Y=-CO(CH

2

)

3

-;l:X=-CH

2

CH(OH)CH

2

-,Y=-

-

23

CO(CH).

O

HOOC

O

F

OH

H

H

S

O

N

O

OH

37b(PGE-9464192)

O

O

F

OH

HO

OH

O

OH

40b

N

N

Sugar

O

N

N

N

N

N

F

41

OH

O

F

O

OH

HO

N

OH

OH

38(BCR-2092)

OO

F

N

N

linker

42

O

42a:linker=

O

N

F

N

N

OO

N

O

O

N

O

N

O

OH

N

F

N

N

N

N

HN

HO

OH

O

O

AcO

HO

HO

O

O

N

H

2

N

N

O

NH

2

39

O

F

OH

O

OH

40a

O

F

OH

R

O

N

S

O

NN

R

1

O

OH

N

N

N

O

OH

43

43a:R

1

=Et,R=3,4-diOMe;

43b:R

1

=cyclopropyl,R=3,4-diOMe;

43c:R

1

=Et,R=2,4-diOMe;

43d:R

1

=cyclopropyl,R=2,4-diOMe;

43e:R

1

=Et,R=3,4-diCl;

43f:R

1

=cyclopropyl,R=3,4-diCl;

43g:R

1

=Et,R=2,4-diCl;

43h:R

1

=cyclopropyl,R=2,4-diCl.

圖9喹諾酮雜合體35~43的化學(xué)結(jié)構(gòu)

.228.

到中等強(qiáng)度的活性，仍需進(jìn)一步優(yōu)化。

對(duì)環(huán)丙沙星二聚體42的SAR研究結(jié)果顯示，含

有長(zhǎng)的柔性連接子的二聚體抗大腸埃希菌活性較

強(qiáng)，而無哌嗪基的二聚體活性(MIC:12.5~>100

μ

g/

mL)較弱?；钚宰罡叩亩垠w42a對(duì)所測(cè)7株大腸埃希

菌的MIC為≤0.03到>32

μ

g/mL，略弱于環(huán)丙沙星。

雜合體43a~h(MIC:≤0.25

μ

g/mL)的抗大腸埃希

菌活性與環(huán)丙沙星(MIC:≤0.25

μ

g/mL)相當(dāng)，而其

它一些雜合體盡管顯示出某種程度的活性，但絕大

多數(shù)弱于相應(yīng)的對(duì)照藥，沒有進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值。然

而，這類研究豐富了SAR，為進(jìn)一步合理設(shè)計(jì)打下

了基礎(chǔ)。

WorldNotesonAntibiotics,2019,Vol.40,No.3

3結(jié)束語(yǔ)

雜合體不僅可能具有雙重或多重作用機(jī)制，而

且還具有拓展抗菌譜、改善藥代動(dòng)力學(xué)和減少毒副

作用的潛質(zhì)，引起了科學(xué)家的持續(xù)關(guān)注。喹諾酮C-7

位被認(rèn)為是最適合修飾的位點(diǎn)，且增大C-7位取代基

的分子量或體積并不會(huì)影響這類藥物的滲透性，故

可向此位點(diǎn)引入其它藥效團(tuán)以提高其抗大腸埃希菌

活性。

本文重點(diǎn)介紹了近年來將其它藥效團(tuán)引入至喹

諾酮C-7位所形成的雜合體在抗大腸埃希菌領(lǐng)域的最

新研究進(jìn)展，并總結(jié)了此類化合物的SAR，為進(jìn)一

步研究提供理論支持。