2020膽囊癌的診治進(jìn)展（完整版）

摘要

膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，具有早期臨床表現(xiàn)不典型、進(jìn)展

快、預(yù)后差的特點(diǎn)。膽囊癌無(wú)特定的標(biāo)志物，其術(shù)前診斷主要依靠影像

學(xué)檢查，而PET-CT在局部晚期膽囊癌的轉(zhuǎn)移灶檢出中更有優(yōu)勢(shì)。外科

手術(shù)治療仍是主要治療手段，但多數(shù)患者就診時(shí)已失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外就膽囊癌的診斷和治療進(jìn)行了大量研究，靶向治療和免

疫治療為膽囊癌提供了新的治療手段。本文就膽囊癌的診斷和治療作一

綜述。

膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，具有早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

的傾向。由于膽囊癌的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期診斷困難，疾病進(jìn)展

迅速，患者就診時(shí)常常已是晚期。90%以上的膽囊癌是腺癌，<10%是

腺鱗癌、鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌和肉瘤。膽囊癌惡性程度高、容易復(fù)發(fā)

轉(zhuǎn)移、預(yù)后差，患者5年生存率低于5%。伴隨年齡增長(zhǎng)、尤其60歲以

上人發(fā)病率明顯增高，膽囊癌伴膽囊結(jié)石者占70%～90%。外科手術(shù)

作為膽囊癌獲得治愈并長(zhǎng)期生存的唯一途徑，在國(guó)內(nèi)僅20%～30%的

膽囊癌患者能夠獲得根治性切除，因而對(duì)膽囊癌的診治仍任重而道遠(yuǎn)。

現(xiàn)筆者對(duì)膽囊癌的診斷和治療進(jìn)展作一綜述。

1、膽囊癌的診斷

1.1臨床表現(xiàn)

膽囊癌患者缺乏特異的臨床表現(xiàn)，合并膽囊結(jié)石者早期多表現(xiàn)為膽囊結(jié)

石和膽囊炎癥狀，如右上腹痛、惡心、嘔吐、厭食等，晚期可有體重下

降、腹部包塊等表現(xiàn)，如果腫瘤轉(zhuǎn)移至肝門部或肝外膽管，甚至?xí)霈F(xiàn)

梗阻性黃疸。

1.2實(shí)驗(yàn)室檢查

膽囊癌患者可有肝功能異常、膽紅素升高、腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原、CA19-9

等升高，胱硫醚-β合酶和趨化因子配體21陽(yáng)性表達(dá)與膽囊癌的臨床嚴(yán)重

程度和不良預(yù)后密切相關(guān)，并且可以作為膽囊鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌和腺

癌型膽囊癌診斷的標(biāo)志。

1.3影像學(xué)檢查

膽囊癌既沒(méi)有明確的早期診斷方法，也沒(méi)有特定的標(biāo)志物。超聲檢查作

為首選的檢查方法，準(zhǔn)確率為80%左右，許紅麗等認(rèn)為，相比于普通彩

超，彩多普勒超聲可反映病灶的血流特征，在膽囊良惡性腫瘤的鑒別

診斷中有很好的敏感性與特異性。膽囊癌超聲診斷類型有4型：Ⅰ型為

隆起型；Ⅱ型為壁厚型；Ⅲ型為混合型；Ⅳ型為實(shí)塊型。CT和MRI在

膽囊癌的診斷及鑒別診斷中有重要的意義，其可通過(guò)斷層掃描及三維重

建等技術(shù)操作為臨床診斷與治療提供更多的幫助。

在增強(qiáng)CT掃描中，增厚的膽囊壁會(huì)出現(xiàn)明顯強(qiáng)化，并且其門脈期會(huì)持

續(xù)強(qiáng)化，其對(duì)膽囊癌的鑒別診斷價(jià)值高，在該方面，MRI與CT的診斷

沒(méi)有太大差別；楊濤等的報(bào)道顯示，在評(píng)價(jià)周圍器官侵襲和轉(zhuǎn)移情況比

較中，MRI對(duì)膽囊癌周圍器官侵襲和轉(zhuǎn)移的診斷符合率為91.94%，CT

對(duì)膽囊癌周圍器官侵襲和轉(zhuǎn)移的診斷符合率為75.81%，MRI的診斷符

合率明顯高于CT，且MRI對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移的診斷敏感性也高于CT，在這方

面MRI更有優(yōu)勢(shì)。

據(jù)Patkar等報(bào)道，PET-CT在局部晚期膽囊癌的轉(zhuǎn)移性疾病中檢出率很

高，尤其是在橫斷面成像中具有局部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，PET-CT

有著很重要的作用。其他檢查包括內(nèi)鏡超聲檢查、磁共振胰膽管造影也

可做為補(bǔ)充檢查手段。

2、膽囊癌的分期

膽囊癌的預(yù)后與分期密切相關(guān)，目前常用的膽囊癌分期方法有兩種，一

種為Nevin分期，另一種為美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AmericanJoint

CommissionforCancerStaging,AJCC）參與制定的膽囊癌TNM分

期。Nevin分期相對(duì)簡(jiǎn)單，容易記憶，但對(duì)于腫瘤在透壁浸潤(rùn)程度和器

官侵犯方面未進(jìn)行區(qū)分，也未細(xì)分腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這些對(duì)于膽囊癌

治療方案的選擇有很重要的參考意義。

目前臨床最常用的還是TNM分期方法，旨在為選擇合適的治療方法提

供依據(jù)。AJCC第8版癌癥分期系統(tǒng)于2018年1月1全球啟動(dòng)使

用，與第7版相比，第8版對(duì)T2期膽囊癌進(jìn)行了細(xì)分，且N分期劃分

標(biāo)準(zhǔn)改為了按照淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量來(lái)劃分。

3、膽囊癌的手術(shù)治療

手術(shù)切除是膽囊癌最有效的治療方式，手術(shù)的目標(biāo)是完整切除腫瘤和獲

得病理陰性切緣(R0切除)，然而，僅有少數(shù)患者在疾病早期確診并通過(guò)

手術(shù)得以根治。通常，按照腫瘤的T分期決定手術(shù)方案。

3.1Tis期及T1期膽囊癌

對(duì)Tis及T1期膽囊癌患者，行單純膽囊切除術(shù)可達(dá)到根治，術(shù)后5年

生存率可達(dá)100%。但切除時(shí)注意避免膽囊破裂，以防腫瘤播散。T1b

期膽囊癌侵犯膽囊肌層，易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行膽囊切除＋肝十二指腸

韌帶淋巴結(jié)清掃基本已達(dá)成共識(shí)，是否行膽囊床2cm的楔形肝切除仍

存在爭(zhēng)議。李國(guó)明等研究表明，射頻消融在處理膽囊床在T1b期膽囊癌

根治性手術(shù)中安全、有效，應(yīng)用膽囊床射頻消融替代楔形肝切除術(shù)能簡(jiǎn)

化手術(shù)操作，降低手術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2T2期膽囊癌

此期侵犯膽囊肌層周圍結(jié)締組織，未突破漿膜層。膽囊引流靜脈所在的

肝段S4b和S5被認(rèn)為是根治性膽囊切除術(shù)的一部分，為達(dá)到R0切除，

應(yīng)予膽囊切除聯(lián)合肝S4b＋S5切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃，若術(shù)中13a組淋巴

結(jié)活檢呈陽(yáng)性，則進(jìn)行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)，爭(zhēng)取達(dá)到R0切除。第8版

AJCC癌癥分期系統(tǒng)對(duì)T2期膽囊癌進(jìn)行細(xì)分，分為T2a期(腹腔側(cè))、T2b

期(肝臟側(cè))。Shindoh等發(fā)現(xiàn)肝臟側(cè)的膽囊癌比腹腔側(cè)更容易發(fā)生血管

侵犯、淋巴結(jié)侵犯及肝轉(zhuǎn)移，腹腔側(cè)膽囊癌的5年生存率(76%)也優(yōu)于

肝臟側(cè)(<50%)。因此，Lee等認(rèn)為T2a期可以不行聯(lián)合肝段切除術(shù)，而

T2b期術(shù)后須聯(lián)合輔助治療，但考慮到T2期膽囊癌的生物學(xué)侵略性，筆

者建議T2a期也須行膽囊癌根治術(shù)。

3.3T3期膽囊癌

此期屬于進(jìn)展期膽囊癌，侵襲性極強(qiáng)，但若能達(dá)到R0切除，仍可延長(zhǎng)

患者生存期。為達(dá)到R0切除需采取個(gè)體化手術(shù)方案。對(duì)于較大腫瘤侵及

門靜脈或肝動(dòng)脈時(shí)則需行血管切除重建，甚至擴(kuò)大的右半肝切除術(shù)或右

三葉切除術(shù)。若出現(xiàn)肝外鄰近器官，比如肝外膽管、胃、十二指腸、胰

腺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，需依據(jù)轉(zhuǎn)移部位行肝切除聯(lián)合右半結(jié)腸切除、聯(lián)合胰

十二指腸切除術(shù)等。若肝外膽管受侵或鄰近胃轉(zhuǎn)移，則需行空腸膽管

Roux-en-Y吻合術(shù)、胃腸吻合術(shù)等。當(dāng)腫瘤侵犯肝、胰腺及十二指腸時(shí)，

需行肝切除術(shù)聯(lián)合胰十二指腸切除術(shù)。然而，擴(kuò)大的膽囊癌根治術(shù)帶來(lái)

更大的手術(shù)創(chuàng)傷，患者可能因眾多術(shù)后并發(fā)癥如肝衰竭、門靜脈栓塞、

高膽紅素血癥、膽瘺、胰瘺、腹腔內(nèi)出血等而死亡。

3.4T4期膽囊癌

此期患者已屬晚期，全身狀況差，多伴有肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處臟器及淋

巴結(jié)轉(zhuǎn)移。如不能實(shí)現(xiàn)R0切除，應(yīng)盡量避免手術(shù)。多數(shù)患者行姑息性

治療，配合輔助治療，預(yù)后仍較差。

3.5腹腔鏡在膽囊癌根治術(shù)中的應(yīng)用

腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)在早期膽囊癌患者診療中可發(fā)揮良好的應(yīng)用價(jià)值，

其長(zhǎng)期生存率跟開(kāi)腹手術(shù)相仿，具有手術(shù)出血較少、術(shù)后并發(fā)癥少以及

住院時(shí)間更短的優(yōu)點(diǎn)，某些患者因膽囊與周圍組織粘連嚴(yán)重、膽管損傷

或行膽總管切除術(shù)等情況而中轉(zhuǎn)開(kāi)腹，對(duì)進(jìn)展期膽囊癌患者，不推薦使

用腹腔鏡手術(shù)。

3.6意外膽囊癌

因良性疾病行膽囊切除術(shù)，術(shù)中或術(shù)后病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的膽囊癌稱為意

外膽囊癌，隨著腹腔鏡膽囊切除術(shù)的開(kāi)展，意外膽囊癌報(bào)道逐漸增多，

0.25%～0.89%的膽囊切除標(biāo)本病理學(xué)結(jié)果提示有膽囊癌。對(duì)于Tis期和

T1a期患者，行單純膽囊切除術(shù)可達(dá)到長(zhǎng)期生存；對(duì)于T1b期膽囊癌及

以上分期的患者建議再次手術(shù)治療，根據(jù)其分期行標(biāo)準(zhǔn)甚至擴(kuò)大膽囊癌

根治術(shù)，PET-CT對(duì)膽囊癌轉(zhuǎn)移灶靈敏度高，可用于再次手術(shù)前排除廣泛

轉(zhuǎn)移。關(guān)于再次手術(shù)時(shí)間仍存在爭(zhēng)議，楊新偉等研究表明，發(fā)現(xiàn)意外膽

囊癌的2周內(nèi)行再次手術(shù)治療，其總生存明顯優(yōu)于超過(guò)2周再行手術(shù)者，

也有研究表明4～8周為再次手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，時(shí)間過(guò)短不利于對(duì)腫瘤進(jìn)

行完整的評(píng)估和分期。

4、輔助治療

雖然手術(shù)切除是唯一的治療方法，但能進(jìn)行手術(shù)治療的患者數(shù)量少，且

復(fù)發(fā)頻繁，近年來(lái)有許多關(guān)于輔助治療效果的研究，輔助治療的有效性

仍存在爭(zhēng)議。有的研究認(rèn)為輔助治療在提高生存率中起著至關(guān)重要的作

用，有研究則認(rèn)為輔助治療對(duì)膽囊癌患者生存情況并無(wú)顯著影響。

4.1放療目前膽囊癌的常見(jiàn)放療方式有術(shù)中放療、外照射、膽道腔內(nèi)

近距放療等，其安全性和準(zhǔn)確性也隨著放療技術(shù)的進(jìn)步而得到了很大的

提高，眾多放療方式中使用最多的為外照射。Ren等認(rèn)為對(duì)膽囊癌患者，

特別是R1切除以及淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，術(shù)后放療可以提高其5年生存率，

降低局部復(fù)發(fā)率，但對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無(wú)明顯改善。還有研究表明，術(shù)前輔

助放化療的中晚期膽囊癌患者有較高的R0切除率，但其效果還需進(jìn)一步

驗(yàn)證。

4.2化療

多年來(lái)，國(guó)際范圍內(nèi)廣泛認(rèn)可化療對(duì)于膽囊癌的作用，并應(yīng)用順鉑和吉

西他濱作為晚期膽囊癌患者的一線化療方案。奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶

（FOLFOX）最近被確定為一種新的二線治療策略。然而，也有Ⅲ期隨

機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明，膽囊癌術(shù)后輔助藥物吉西他濱單用或者聯(lián)合奧沙

利鉑并沒(méi)有明顯改善患者預(yù)后?；贐ILCAPⅢ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，卡

培他濱化療有助于改善膽囊癌患者的總體生存率，《美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)

(ASCO)臨床實(shí)踐指南》建議膽囊癌患者術(shù)后行6個(gè)月卡培他濱化療，R1

切除患者可予化療加放療。筆者認(rèn)為，盡管放化療的作用不確定，建議

R1切除或者伴有其他不良預(yù)后因素的患者行放化療。

4.3靶向治療及免疫治療

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和我們對(duì)膽道腫瘤的分子途徑了解的逐漸加深，

靶向治療及免疫治療在新的治療組合中處于前沿。了解膽道惡性腫瘤的

基因表達(dá)譜和突變，有助于更好地認(rèn)識(shí)其發(fā)病機(jī)制，并確定有希望的新

的治療靶點(diǎn)。近年來(lái)研究表明，非編碼RNA包括lncRNA、microRNA

在膽囊癌的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。

二代測(cè)序和生物信息學(xué)分析已經(jīng)在膽囊癌患者的各種基因中發(fā)現(xiàn)了許多

基因組突變，包括EGFR、HER2、VEGF、TP53、PIK3CA/mTOR和ERBB3、

ErbB通路。其中ERBB2/ERBB3突變促進(jìn)了膽囊癌細(xì)胞在體內(nèi)外的增殖

和遷移。ERBB2/ERBB3突變刺激了PD-L1在膽囊癌細(xì)胞中的表達(dá)，從

而導(dǎo)致針對(duì)膽囊癌腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞的免疫抑制。Rojas-Sepúlveda等

發(fā)現(xiàn)裂解以裝載膽囊癌細(xì)胞系提取物的樹(shù)突狀細(xì)胞能夠強(qiáng)烈誘導(dǎo)CD4＋

和CD8＋T細(xì)胞的活化?；谏鲜鲋匾l(fā)現(xiàn)，以人表皮生長(zhǎng)因子受體和

PD-L1為靶點(diǎn)的藥物和刺激機(jī)體免疫反應(yīng)的癌癥疫苗可能對(duì)膽囊癌預(yù)防

和治療有效。此外，仍有許多潛在的靶點(diǎn)等待研究。

5、小結(jié)

綜上所述，由于早期發(fā)現(xiàn)困難、進(jìn)展快、惡性度高，膽囊癌的預(yù)后較差。

早發(fā)現(xiàn)、早治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。治療方式首選手術(shù)治療，術(shù)后輔以

放、化療可以改善生存情況。靶向、免疫治療也為膽囊癌的治療提供了

新的手段。目前對(duì)膽囊癌仍需進(jìn)一步研究，提高早期診斷的可能。