瓜氨酸血癥診療指南

概述

瓜氨酸血癥分為瓜氨酸血癥Ⅰ型（citrullinemia，Cit-Ⅰ）和瓜氨酸血癥Ⅱ型，

均屬于常染體隱性遺傳的尿素循環(huán)障礙性疾病。瓜氨酸血癥Ⅰ型是由于精氨酸

琥珀酸合成酶（argininosuccinatesynthetase，ASS）基因突變所致，ASS1基因（定

位在9p34.11）突變使酶的功能缺陷，導(dǎo)致氨在體內(nèi)蓄積，出現(xiàn)高氨血癥，瓜氨

酸及其他尿素循環(huán)的副產(chǎn)物在血液、尿液及腦脊液中蓄積，引起一系列的毒性損

害，造成驚厥甚至昏迷等一系列臨床表征，嚴(yán)重時導(dǎo)致腦水腫危及生命。

瓜氨酸血癥Ⅱ型是由于編碼希特林蛋白（Citrin）的SLC25A13基因（定位

在7q21.3）突變所致，引起尿素循環(huán)及NADH的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙和相關(guān)代謝紊亂。成

人發(fā)病患者稱為發(fā)作的瓜氨酸血癥Ⅱ型（adultetcitrullinemiatypeⅡ，

CTLN2），1歲內(nèi)發(fā)病則稱為citrin缺陷導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（neonatal

intrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency，NICCD），二者為Citrin缺乏癥

不同年齡的兩種不同表型。本文將以瓜氨酸血癥Ⅱ型為例進(jìn)行介紹。

病因和流行病學(xué)

瓜氨酸血癥Ⅱ型是由于編碼希特林蛋白（Citrin）的SLC25A13基因（定位

在7q21.3）突變導(dǎo)致的常染體隱性遺傳病。希特林蛋白的功能主要是作為線粒

體內(nèi)膜上天冬氨酸/谷氨酸的載體，參與一系列的生物反應(yīng)過程，將線粒體內(nèi)天

冬氨酸與胞質(zhì)中谷氨酸、質(zhì)子交換，向胞質(zhì)提供天冬氨酸參與尿素、蛋白質(zhì)和核

苷酸合成。同時，作為蘋果酸/天冬氨酸穿梭的一員，將胞質(zhì)中還原型煙酰胺腺

嘌呤二核苷酸（NADH）運(yùn)至線粒體，向線粒體內(nèi)提供充足的NADH，同時維持

線粒體與胞質(zhì)之間NADH比例的平衡。SLC25A13基因突變可影響希特林蛋白的

活性，由線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)到胞質(zhì)的天冬氨酸減少，導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)天冬氨酸缺乏，尿素循

環(huán)受阻、瓜氨酸蓄積；同時導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)NADH／NAD+升高，從而引發(fā)各種代謝

紊亂如抑制糖酵解、糖異生，干擾蛋白質(zhì)及核酸合成，同時抑制脂肪酸氧化、促

進(jìn)脂肪合成。

瓜氨酸血癥Ⅱ型在亞洲、北美和歐洲均有報道，而患者主要分布在東亞地區(qū)。

在日本人中，SLC25A13基因純合子突變頻率約1/19,000，與NICCD發(fā)病率一

致，CTLN2的發(fā)病率為1/230000～1/100000。有報道估計在我國南方SLC25A13

基因純合子突變頻率約1/9200，而在我國北方約1/3,500,000，南方比北方的發(fā)病

率高。

臨床表現(xiàn)

NICCD患兒于出生后至數(shù)月內(nèi)發(fā)病。發(fā)病年齡多在2月齡內(nèi)，很少晚于5

月齡。最常表現(xiàn)為出生后黃疸持續(xù)不退伴或不伴大便顏淺淡，肝臟輕度腫大或

無明顯腫大。NICCD還有其他多種非特異臨床表現(xiàn)，包括喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育

遲緩、腹瀉、低血糖、凝血時間延長等。大多數(shù)NICCD患者上述癥狀及體征在

6個月至1歲左右可自然緩解或經(jīng)過飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整和藥物治療緩解，其中少部分

的NICCD患者在青春期以后發(fā)展為CTLN2。

CTLN2大部分是在后發(fā)病。通常在飲酒、攝入甜食、服用某些藥物或

感染后突然出現(xiàn)高氨血癥所致的譫妄，意識混亂等精神異常表現(xiàn)，嚴(yán)重者易與肝

性腦昏迷混淆。嚴(yán)重的CTLN2病情發(fā)展急劇，得不到正確治療可危及生命?；?/p>

者多為消瘦體形，大部分患者有明顯的飲食偏好，嗜食豆類、高蛋白、高脂食物，

而厭食高糖類。

輔助檢查

1.常規(guī)生化血清總膽紅素和直接膽紅素升高；轉(zhuǎn)氨酶水平輕度升高，血清

總膽汁酸顯著升高；血清總蛋白和白蛋白水平降低、甲胎蛋白水平顯著升高；低

血糖、高脂血癥、半糖血癥、凝血功能輕度異常等。

2.血串聯(lián)質(zhì)譜分析瓜氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸水平增高，

部分患者僅有瓜氨酸增高，可伴有多種酰基肉堿增高。

3.尿氣相質(zhì)譜分析半糖、半糖醇和半糖酸和4-羥基苯酸、4-羥基

苯丙酮酸增高。

4.肝臟組織病理顯著改變?yōu)楦沃咀冃裕梢姀浬⒏渭?xì)胞微泡或大泡狀脂

肪變性，毛細(xì)膽管內(nèi)有膽汁淤積甚至小膽栓形成，輕到中度纖維化，個別患者可

見肝門處淋巴細(xì)胞浸潤及肝巨細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

5.基因檢測檢測到兩個SLC25A13等位基因均有致病性變異即可確診本

病。

6.肝組織中Citrin蛋白表達(dá)水平患者的肝組織中Citrin蛋白表達(dá)水平降低。

診斷

的診斷目前國內(nèi)外尚無公認(rèn)的NICCD臨床、生化診斷標(biāo)準(zhǔn)。1

歲以內(nèi)起病，臨床以黃疸為主要表現(xiàn)，血生化提示血清總膽紅素和直接膽紅素升

高，血瓜氨酸等多種氨基酸升高的患者應(yīng)考慮NICCD的可能，結(jié)合SLC25A13

基因突變分析被認(rèn)為是確診NICCD的可靠手段?；颊叩膬蓚€SLC25A13等位基

因均有致病性突變即可確診本病。

2的診斷目前尚無有關(guān)CTLN2的診療指南。CTLN2的診斷可參考

以下幾點(diǎn)：①喜食富含豆類、高蛋白質(zhì)和高脂的食物，厭食富含糖類的食物；②

一般營養(yǎng)狀況差，BMI明顯偏低；③臨床表現(xiàn)為發(fā)作性神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀；④

實驗室檢查顯示高瓜氨酸血癥和高氨血癥；⑤肝活組織檢查常表現(xiàn)為脂肪肝；⑥

基因檢測為SLC25A13位點(diǎn)突變。

鑒別診斷

對于NICCD患兒，除了與嬰兒肝炎綜合征中感染相關(guān)的疾病及肝外膽道梗阻

（如先天性膽道閉鎖、膽總管囊腫）相鑒別外，還需要與其他引起肝內(nèi)膽汁淤積的

疾病加以鑒別；對于CTLN2，需與各種原因肝硬化所導(dǎo)致的肝性腦病、瓜氨酸血癥

Ⅰ型等疾病相鑒別。

1.進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥包括Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。臨床表現(xiàn)相似，但一

般來講，該病一般不會有氨基酸異常、低血糖、血清蛋白降低。此外，該?、裥秃?/p>

Ⅱ型的谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平正常也是鑒別要點(diǎn)。還可進(jìn)行基因分析鑒別。

le綜合征該病可表現(xiàn)為膽汁淤積，是累及多系統(tǒng)（肝、心臟、腎、椎

骨、眼等）的常染體顯性遺傳病。有特殊面容及其他多系統(tǒng)的特征性改變，肝臟

穿刺（肝內(nèi)膽管發(fā)育不良）及基因檢測可確診。

3.先天性膽汁酸合成障礙可表現(xiàn)為新生兒期即可出現(xiàn)的膽汁淤積，但該病不會

有低血糖、甲胎蛋白顯著升高、血清蛋白降低及氨基酸代謝異常等特點(diǎn)，血清膽汁

酸水平正?；驑O低以及膽汁酸成分分析有助于鑒別。

4.瓜氨酸血癥Ⅰ型主要與精氨酸琥珀酸合成酶（argininosuccinatesynthetase，

ASS）基因突變有關(guān)，其血液中瓜氨酸水平升高更明顯，基因檢測確定為ASS1基因

突變。

治療

的治療主要包括飲食調(diào)整和對癥治療。NICCD患兒需改用無糖配

方奶和（或）強(qiáng)化中鏈三酰甘油（MCT）的治療奶粉。同時補(bǔ)充脂溶性維生素（包

括維生素A、D、E、K）。熊去氧膽酸可用于利膽。大部分患者預(yù)后良好，癥狀可在

1歲內(nèi)緩解，個別患者預(yù)后不良。

2的治療

（1）飲食治療：適當(dāng)降低糖類在總熱量的占比、適當(dāng)提高蛋白和脂類的占比；

如血氨明顯升高者，則需要控制蛋白質(zhì)的攝入量。

（2）補(bǔ)充丙酮酸：丙酮酸鈉可通過酸脫氫酶反應(yīng)將細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的NADH氧化為

NAD+，為三羧酸循環(huán)的底物提供能量，同時改善Citrin缺乏所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激。有

個案報道顯示口服丙酮酸鈉（4.5～8g/d）可減少CTLN2患者高氨血癥發(fā)作。

（3）腦病發(fā)作時治療：由CTLN2的代謝特點(diǎn)可知，飲酒、含糖食物及某些藥

物可誘發(fā)或加重CTLN2患者的臨床癥狀。常規(guī)治療肝性腦病的方法，如高糖類、低

蛋白飲食以及輸注富含高糖的溶液，均不能用于CTLN2患者的治療。精氨酸能改善

高氨血癥和瓜氨酸血癥，可能對治療CTLN2有效。

（4）肝臟移植：肝移植是目前公認(rèn)對本病最有效的治療方法?？梢灶A(yù)防高氨血

癥導(dǎo)致的相關(guān)腦病出現(xiàn)，糾正代謝紊亂，改善嗜好高蛋白的飲食習(xí)慣。

診療流程（圖18-1）

1歲以內(nèi)起病后發(fā)病

臨床表現(xiàn)為黃疸、血生化提示血清

總膽紅素和直接膽紅素升高、血瓜

氨酸等多種氨基酸升高

臨床表現(xiàn)為發(fā)作性神經(jīng)精神系統(tǒng)

癥狀、高瓜氨酸血癥和高氨血癥、

肝活組織檢查提示為脂肪肝

SLC25A13基因檢測

無

有雙等位基因突變

確定診斷

懷疑NICCD

懷疑CTLN2

表達(dá)減少或不表達(dá)

Citrin蛋白分析

正常

確定診斷

考慮其他診斷

圖18-1瓜氨酸血癥Ⅱ型診療流程圖

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