星形膠質(zhì)細(xì)胞是星形細(xì)胞，占哺乳動物大腦中約40%的細(xì)胞。最初認(rèn)為是“膠水”那支神經(jīng)元一起，星形膠質(zhì)細(xì)胞實(shí)際上有在大腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵角色和在調(diào)節(jié)突觸的形成，成熟，功能和消除，連接，通過該神經(jīng)元彼此通信1-4。雖然極大地促進(jìn)了闡明星形膠質(zhì)細(xì)胞的作用進(jìn)行了1-4，我們對他們?nèi)绾握{(diào)節(jié)神經(jīng)回路和了解影響與神經(jīng)，精神疾病才剛剛興起相關(guān)的行為5-9。寫在Cell，Nagai等人。10在該選擇性的星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化在紋狀體小鼠本證據(jù)，從大腦的許多部分的信號集成了大腦區(qū)域，以協(xié)調(diào)隨意運(yùn)動11，驅(qū)動在人中類似注意力缺陷多動障礙(ADHD)的癥狀的行為改變通過與紋狀體神經(jīng)元的對話。

ADHD是一種流行的精神疾病和神經(jīng)發(fā)育障礙，影響全世界大約5%的兒童，其主要癥狀包括過度活動(或不安)和難以持續(xù)注意12。雖然紋狀體功能障礙與ADHD13有關(guān)，紋狀體 - 特別是紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞 - 如何導(dǎo)致這種疾病的潛在機(jī)制仍然是難以捉摸的。紋狀體主要由一種特殊類型的中型神經(jīng)元組成，該神經(jīng)元具有抑制性(即，它抑制連接的神經(jīng)元的活動)并且具有許多稱為刺的微小突起，其接收來自其他神經(jīng)元的突觸輸入。當(dāng)激活時，這些中型多刺神經(jīng)元(MSN)釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)分子GABA(γ-氨基丁酸)以降低其他神經(jīng)元的活性，并且MSN一起控制行為運(yùn)動14。

因?yàn)镸SN與星形膠質(zhì)細(xì)胞混合并與它們形成緊密接觸15，Nagai等人。開始檢查MSN激活是否可能影響周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞的活動。作者通過使這些細(xì)胞表達(dá)一種遺傳編碼的鈣指示劑來監(jiān)測星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性，該指示劑是一種蛋白質(zhì)，它響應(yīng)鈣離子濃度的增加而發(fā)出熒光(參與細(xì)胞信號傳導(dǎo))。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們使用電流刺激MSN時，附近星形膠質(zhì)細(xì)胞中的鈣離子信號增加。這種增加取決于從MSN釋放GABA，以及BAB GABA受體(GABAB)的激活。它們位于細(xì)胞膜中，當(dāng)與GABA結(jié)合時，抑制細(xì)胞其余部分的活性。這些受體是一種被稱為抑制性G蛋白偶聯(lián)受體(GiPCR)的膜蛋白的實(shí)例，其通過在細(xì)胞內(nèi)釋放抑制性G蛋白(Gi)來抑制細(xì)胞活性。

GABAB受體由神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)。作者著手分離紋狀體中星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元GABAB受體的作用，但不能從紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞中特異性地消耗這些受體。因此，相反，他們轉(zhuǎn)向了一種模仿星形膠質(zhì)細(xì)胞中這些受體激活的工具。他們選擇性地在小鼠的紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)hM4Di，另一種GiPCR(人M4毒蕈堿受體)的工程化版本。hM4Di受體被稱為氯氮平N的藥物選擇性激活- 氧化物(CNO)。因此，用CNO治療這些小鼠強(qiáng)烈地增加了表達(dá)hM4Di的星形膠質(zhì)細(xì)胞中的鈣離子水平。作者觀察到，CNO對小鼠的治療也會引起注意力不集中和行為過度活躍 - 通過測量動物的運(yùn)動和調(diào)查新物體所花費(fèi)的時間以及其他行為來評估人類多動癥。

接下來，Nagai等人。詢問星形細(xì)胞GiPCR激活如何驅(qū)動行為過度活躍。通過檢查與表達(dá)hM4Di的星形膠質(zhì)細(xì)胞相鄰的MSN的放電模式，他們發(fā)現(xiàn)CNO處理增強(qiáng)了MSN的電脈沖，并增強(qiáng)了對腦大腦皮層神經(jīng)元輸入的MSN反應(yīng)。為了揭示這些星形膠質(zhì)細(xì)胞驅(qū)動的MSN活性變化的分子機(jī)制，Nagai等人。分析了紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞中RNA轉(zhuǎn)錄物分子的水平，并發(fā)現(xiàn)稱為血小板反應(yīng)蛋白1的分子的表達(dá)在GiPCR激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞中基本上調(diào)。

血小板反應(yīng)蛋白1在大腦發(fā)育過程中促進(jìn)新突觸的形成16。Nagai等人。發(fā)現(xiàn)，在成年小鼠的紋狀體中，星形膠質(zhì)細(xì)胞可以劫持相同的分子機(jī)制，促進(jìn)MSN突觸的生長，從而增加MSN的發(fā)射。至關(guān)重要的是，阻斷血小板反應(yīng)蛋白1信號傳導(dǎo) - 使用神經(jīng)元血小板反應(yīng)蛋白1受體的分子抑制劑 - 阻止了CNO誘導(dǎo)的MSN突觸生長和MSN發(fā)作以及CNO誘導(dǎo)的行為過度活躍的增加?？偟膩碚f，這些結(jié)果表明成年小鼠中紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化可以重新激活發(fā)育機(jī)制，由此血小板反應(yīng)蛋白1促進(jìn)突觸生長，導(dǎo)致紋狀體異?；顒雍托袨檫^度活躍。

Nagai及其同事證明了特定腦區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞的急性特異性激活如何導(dǎo)致ADHD樣行為。它們闡明了神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的雙向相互作用，兩種細(xì)胞類型通過這種相互作用增強(qiáng)了彼此的活動。事實(shí)上，這似乎是一種類似正反饋的機(jī)制，這可以解釋為什么星形膠質(zhì)細(xì)胞GiPCR的激活可以如此迅速地誘導(dǎo)行為異常(在2小時內(nèi))。這項(xiàng)工作很好地增加了研究的越來越多，演示了大腦功能的星形膠質(zhì)細(xì)胞和精神疾病的重要性，5-7。

該研究還提出了許多問題。例如，鑒于星形膠質(zhì)細(xì)胞在不同的大腦區(qū)域15中多樣化，整個大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞是否具有相同的GiPCR誘導(dǎo)的激活機(jī)制?此外，刺激細(xì)胞活性的Gs蛋白偶聯(lián)受體組也可以促進(jìn)紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞的鈣水平15;這兩種看似相反的通路17激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣信號的空間和時間動態(tài)是否存在差異?如果是這樣，這些途徑是否會參與不同的下游信號事件并驅(qū)動不同的功能?

紋狀體含有兩種亞型MSN - 一種表達(dá)多巴胺1受體(D1 MSNs)，另一種表達(dá)多巴胺2受體(D2 MSNs) - 這些亞型在相反的通路中起作用以協(xié)調(diào)自發(fā)運(yùn)動13。雖然Nagai等人。表明D1和D2 MSNs都向星形膠質(zhì)細(xì)胞GABAB受體發(fā)出信號，來自活化星形膠質(zhì)細(xì)胞的血小板反應(yīng)蛋白1是否選擇性地作用于這兩種MSN亞型中的一種以驅(qū)動運(yùn)動?這些問題等待未來的調(diào)查。

隨著現(xiàn)代遺傳工具的出現(xiàn)，例如那些能夠精確測量單個細(xì)胞中基因表達(dá)或允許特定操縱不同細(xì)胞群的工具，未來的研究將繼續(xù)揭示這些星形細(xì)胞的多樣化和令人興奮的功能。這些功能可能為治療ADHD和其他精神疾病的策略提供基礎(chǔ)。