糖醛酸途徑中的代謝中間體損害肺癌轉(zhuǎn)移

中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所楊偉偉博士和中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所李國輝博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組于6月26日在線發(fā)表于“ 自然”雜志上。報(bào)道了尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-葡萄糖)的新功能，尿糖酸途徑中的代謝中間體：它通過加速SNAI1 mRNA衰變來損害肺癌轉(zhuǎn)移。

這一發(fā)現(xiàn)非常重要，因?yàn)榉伟┦侵袊酥寥澜绲闹饕┌Y殺手，癌癥轉(zhuǎn)移估計(jì)導(dǎo)致95%的癌癥死亡。僅肺癌就在中國每年造成60多萬人死亡。

原發(fā)性惡性腫瘤通常可以通過傳統(tǒng)療法如手術(shù)，放射和化學(xué)療法有效治療。然而，在大多數(shù)情況下，傳統(tǒng)療法對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤的作用有限。因此，了解腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制有助于為早期發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移提供生物標(biāo)志物和干預(yù)轉(zhuǎn)移的新策略，從而為患者提供更好的預(yù)后。

失調(diào)的新陳代謝是癌癥的標(biāo)志。致癌基因和腫瘤抑制基因的突變導(dǎo)致影響腫瘤細(xì)胞代謝的多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的改變，并對(duì)其進(jìn)行重新設(shè)計(jì)以允許增強(qiáng)的存活和生長。獨(dú)特的生化微環(huán)境進(jìn)一步影響腫瘤細(xì)胞的代謝表型，從而影響腫瘤進(jìn)展，對(duì)治療的反應(yīng)和患者結(jié)果。

本研究揭示了UDP-葡萄糖在損害腫瘤轉(zhuǎn)移中的獨(dú)特功能，提出了代謝物調(diào)節(jié)蛋白功能的新模型，并建立了代謝與RNA穩(wěn)定性之間的新聯(lián)系。

具體而言，研究人員證明，在表皮生長因子受體(EGFR)激活后，UDP-葡萄糖脫氫酶(UGDH)在酪氨酸(Y)473處被磷酸化.UGDH是糖醛酸途徑中的限速酶。它催化UDP-葡萄糖生成UDP-葡萄糖醛酸并參與糖胺聚糖的生物合成。

磷酸化的UGDH與HuR結(jié)合并將UDP-葡萄糖轉(zhuǎn)化為UDP-葡糖醛酸，其減弱UDP-葡萄糖介導(dǎo)的對(duì)HuR與SNAI1 mRNA結(jié)合的抑制，從而增強(qiáng)SNAI1 mRNA穩(wěn)定性。增加的Snail(由SNAI1編碼)表達(dá)反過來啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞的上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和肺癌轉(zhuǎn)移。

此外，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，較低的UDP-葡萄糖水平與肺癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)。他們觀察到轉(zhuǎn)移性腫瘤中的UDP-葡萄糖水平遠(yuǎn)低于原發(fā)性腫瘤。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的UDP-葡萄糖水平遠(yuǎn)低于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，腫瘤組織中UGDH Y473磷酸化水平高的患者轉(zhuǎn)移率較高，預(yù)后較差。

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