炎癥可以幫助消除感染，但過度的炎癥會導致身體受損。因此，必須謹慎調(diào)節(jié)引發(fā)炎癥性免疫反應的傳感器蛋白。一些細胞內(nèi)免疫傳感蛋白檢測細胞中的組分，其在細胞危象期間變得異?；蚋淖?。細胞危象的跡象有時在沒有感染的情況下產(chǎn)生，因此需要機制來防止蛋白質(zhì)引發(fā)不適當?shù)难装Y反應。在自然中寫作，Sharif等。1報告了一項結構研究，該研究調(diào)查了一種名為NLRP3的免疫傳感蛋白，揭示了一種名為NEK7的蛋白質(zhì)作為一種“許可證”，使這種蛋白質(zhì)能引起炎癥。

當免疫傳感器識別出細胞質(zhì)中感染的標志時，這可以激活蛋白質(zhì)并導致稱為炎性體的多蛋白復合物的組裝。在炎性體下游起作用的蛋白質(zhì)的激活可以有效地驅(qū)動炎癥和細胞死亡2。根據(jù)所涉及的傳感器組件，可以形成不同類型的炎性體。某些inflammasomes響應一個高度特異性的觸發(fā)：例如，那些在包含傳感器的蛋白質(zhì)的哺乳動物細胞NLRC4到細菌鞭毛蛋白的存在下響應3，4。

由于缺乏這種異常事件的報道，通常存在于哺乳動物細胞中的蛋白質(zhì)似乎不能引發(fā)含有NLRC4的炎性體的意外形成。相比之下，當NLRP3通過尚未知的機制識別細胞災難的標志，例如細胞質(zhì)中極低濃度的鉀，或稱為線粒體2的細胞器功能障礙的跡象時，含有NLRP3的炎性體被激活。這些事件可能由與感染無關的組織損傷引起，并且在這種情況下NLRP3活化已被暗示為炎性疾病如動脈粥樣硬化的可能原因。

人們普遍認為，含有NLRP3的炎性體的嚴格調(diào)節(jié)形成分兩步進行。在第一步中，NLRP3被稱為TLR的其他免疫傳感蛋白起作用，其可以檢測微生物的組分。該引發(fā)步驟以兩種方式發(fā)生2：NLRP3可以進行修飾，例如添加磷酸基團或去除附著的遍在蛋白。通過增加編碼NLRP3的基因的表達來實現(xiàn)進一步的引發(fā)，增加NLRP3將檢測任何異常的機會。第二步，激活，然后導致NLRP3蛋白結合在一起形成圓盤狀炎性體復合物的一部分，其可能類似于含有NLR家族蛋白質(zhì)的其他炎性體(包括NLRP3和NLRC4)的那些5，6。這種激活步驟發(fā)生在細胞災難期間，但所涉及的生化和結構機制尚不清楚。

研究人員長期以來一直試圖確定NLRP3的結構，因為它形成了炎癥小體，希望能夠深入了解這種蛋白質(zhì)的功能。然而，這些努力并未成功，可能是因為早期嘗試中缺少與NLRP3相互作用的未知蛋白質(zhì)配偶體。

發(fā)現(xiàn)7-9所述酶NEK7為NLRP3信號傳導是必需提供的難題的缺失部分。NEK7調(diào)節(jié)細胞分裂過程中發(fā)生的過程，例如核膜結構10的分解，因此令人驚訝地發(fā)現(xiàn)它在炎癥中具有單獨的作用。這表明在細胞分裂過程中不會發(fā)生含NLRP3的炎性體形成，因為NEK7不能用于輔助炎性體組裝8。NEK7通過結合到被稱為LRR結構域的蛋白質(zhì)的一個區(qū)域調(diào)節(jié)NLRP3信令8，9。然而，為什么NEK7和NLRP3之間的這種相互作用對于炎性體形成是必不可少的仍然是難以捉摸的。

要解決這個問題，謝里夫等人。使用低溫電子顯微鏡研究人NLRP3與NEK7相互作用的結構。作者的結構數(shù)據(jù)顯示NLRP3和NEK7結合形成二聚體，其中NLRP3處于無活性構象。在這種狀態(tài)下，NLRP3的LRR結構域具有葉狀的半圓形狀(圖1)，并且NEK7的羧基末端區(qū)域位于LRR的內(nèi)部曲線中。

NLRP3還包含稱為NACHT結構域的結構，并且在非活性NLRP3-NEK7復合物中，該結構域在結構上非常類似于非活動NLRC4的NACHT結構域11。以前顯示5，6，11那NLRC4的NACHT域轉(zhuǎn)動，因為它轉(zhuǎn)變成活性的構象。此旋轉(zhuǎn)活化步驟揭示的NACHT表面的一部分，通過一個稱為低聚蛋白質(zhì)組裝過程使炎性形成，并產(chǎn)生一個盤形含NLRC4-炎性5，6。作者使用該信息來模擬含NLRP3的炎性體的假設構象。

在Sharif及其同事的模型中，NLRP3的假設旋轉(zhuǎn)激活不影響NEK7結合，并且NEK7仍然以與非活性結構相同的方式適合NLRP3的LRR結構域。此外，作者驚奇地發(fā)現(xiàn)，NEK7通過與炎性體中相鄰NLRP3的LRR形成界面，在相鄰的NLRP3蛋白之間提供橋接。形成這種界面的能力表明NEK7為NLRP3提供許可以形成炎性體的一部分。似乎這種許可事件獨立于啟動和旋轉(zhuǎn)激活步驟而發(fā)生，因為作者沒有包括引起啟動的分子或在其結構研究中添加旋轉(zhuǎn)激活的觸發(fā)因素。結果表明修訂了含NLRP3的炎性體如何受到調(diào)節(jié)的觀點，并提出NLRP3寡聚化需要NEK7許可的想法。與早期研究的證據(jù)一起使用7-9，似乎很可能在細胞分裂期間撤銷了該許可。

當考慮含有NLRC4的炎性體的結構時，NEK7在含NLRP3的炎性體中的功能是有意義的。NLRC4的LRR結構域比NLRP3的更長的時間，并且使得在炎性與相鄰NLRC4蛋白的LRR直接接觸5，6。在含有NLRP3的炎性體中，NEK7通過與相鄰的LRR結構域接觸而發(fā)揮類似的連接作用。這解釋了為什么含有NLRP3的炎性體需要NEK7許可，而含有NLRC4的那些則不需要。

關于含有NLRP3的炎性體的調(diào)節(jié)的許多謎團仍然存在。也許未來的結構研究將揭示NLRP3修飾如何完成啟動步驟。

最后，我們?nèi)匀徊恢雷钪匾膯栴}的答案：NLRP3與未知細胞因子之間的直接相互作用導致炎癥小體的形成?也許在細胞分裂過程中撤銷NEK7許可證的證據(jù)提供了線索。如果在細胞分裂過程中可能發(fā)生NLRP3的不適當激活，那么進行NEK7許可步驟將有助于解決這一潛在問題。因此，可以想象NLRP3檢測到的細胞災難的類型也在細胞分裂期間以受控方式發(fā)生。