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        遺傳上消除TOX因子可改善CAR T模型中實體瘤的根除
        
			
        
				2019-05-29 09:37:51
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        十年前，研究人員宣布開發(fā)一種稱為CAR(用于嵌合抗原受體)-T的癌癥免疫療法，其中患者再次注入了自己的基因修飾T細(xì)胞，這些T細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用。從那以后，CAR T方法(統(tǒng)稱為“過繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移”的幾種策略之一)成為新型細(xì)胞免疫治療工具的頭條新聞，最成功地對抗所謂的“液體癌癥”，如白血病和淋巴瘤。
        

        遺傳上消除TOX因子可改善CAR T模型中實體瘤的根除
        

        肉瘤和癌癥已被證明對這些方法更具抵抗力，部分原因是工程化T細(xì)胞一旦滲入腫瘤就逐漸失去抗腫瘤能力。免疫學(xué)家稱這種細(xì)胞疲勞T細(xì)胞“疲憊”或“功能障礙”。
        

        為了解原因，La Jolla免疫學(xué)研究所(LJI)研究人員Anjana Rao博士和Patrick Hogan博士在過去幾年中發(fā)表了一系列論文，報道了一種調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)稱為NFAT，打開“下游”基因，削弱T細(xì)胞對腫瘤的反應(yīng)，從而使T細(xì)胞衰竭。一組這些下游基因編碼稱為NR4A的轉(zhuǎn)錄因子，之前的研究生Joyce Chen表明，腫瘤浸潤的CAR T細(xì)胞中NR4A蛋白的遺傳消除改善了腫瘤排斥。然而，在該途徑中與NFAT和NR4A合作的其他參與者的身份仍然未知。
        

        現(xiàn)在，本周在Rao和Hogan實驗室發(fā)表的本周在線版“美國國家科學(xué)院院刊”(PNAS)上發(fā)表的論文提供了一個更完整的參與者列表，該網(wǎng)絡(luò)建立并維持T細(xì)胞衰竭。該研究采用小鼠模型顯示遺傳上消除了兩個新因子TOX和TOX2，也改善了CAR T模型中“固體”黑色素瘤的根除。這項工作表明，針對患者的NR4A和TOX因子的可比較干預(yù)可以將基于CAR T的免疫療法的使用擴(kuò)展到實體瘤。
        

        該小組首先比較正常與“疲憊”T細(xì)胞樣本中的基因表達(dá)譜，尋找與NR4A平行上調(diào)的因子作為T細(xì)胞功能障礙的共同陰謀。
        

        我們發(fā)現(xiàn)兩種稱為TOX和TOX2的DNA結(jié)合蛋白與NR4A轉(zhuǎn)錄因子一致高表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)表明，像NFAT或NR4A這樣的因子可能會控制TOX的表達(dá)。“
        

        Hyungseok Seo，博士，Rao實驗室的博士后研究員和該研究的第一作者
        

        值得注意的是，輸注TOX缺陷的CAR T細(xì)胞的小鼠顯示出比輸注正常細(xì)胞的小鼠更強(qiáng)烈的黑素瘤腫瘤消退。此外，用TOX缺陷的CAR T細(xì)胞處理的小鼠表現(xiàn)出顯著增加的存活率，表明TOX因子的喪失對抗T細(xì)胞耗盡并且允許T細(xì)胞更有效地破壞腫瘤細(xì)胞。然后該小組首先在小鼠中重現(xiàn)CAR T方案，首先用黑素瘤腫瘤細(xì)胞接種動物以建立腫瘤，然后一周后給小鼠注射兩種T細(xì)胞集合中的一種：來自正常小鼠的“對照”樣品，來自小鼠的樣品經(jīng)基因工程改造，缺乏T細(xì)胞中的TOX和TOX2表達(dá)。
        

        進(jìn)一步的分析使得研究人員走上了一條通向眾所周知的免疫對手的道路。研究人員表明，TOX因子與NFAT和NR4A聯(lián)合起來促進(jìn)一種稱為PD-1的抑制性受體的表達(dá)，PD-1可以修復(fù)疲憊的T細(xì)胞表面并發(fā)送免疫抑制信號。
        

        PD-1被稱為檢查點抑制劑的許多單克隆抗體阻斷，這些抗體可抵抗免疫抑制并激活先天性抗癌免疫反應(yīng)。PD-1上TOX，NFAT和NR4A的收斂使分子和免疫學(xué)有意義，并將其置于細(xì)胞和抗體免疫治療方法的匯合之中。
        

        “目前，CAR T細(xì)胞療法對患有白血病和淋巴瘤等”液體腫瘤“的患者表現(xiàn)出驚人的效果，”Seo說。“但是由于T細(xì)胞耗盡，它們?nèi)匀徊荒苡糜趯嶓w瘤患者。如果我們通過用小分子治療CAR T細(xì)胞來抑制TOX或NR4A，這種策略可能對黑色素瘤等實體癌癥有很強(qiáng)的治療作用。 “。
        
			

			
          
        
			
        
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