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        新的機器學(xué)習(xí)方法發(fā)現(xiàn)了幫助抗生素殺死細菌的機制

        大多數(shù)抗生素通過干擾關(guān)鍵功能(例如DNA復(fù)制或細菌細胞壁的構(gòu)建)起作用。然而,這些機制僅代表抗生素如何作用的全部圖片。

        新的機器學(xué)習(xí)方法發(fā)現(xiàn)了幫助抗生素殺死細菌的機制

        在一項關(guān)于抗生素作用的新研究中,麻省理工學(xué)院的研究人員開發(fā)了一種新的機器學(xué)習(xí)方法,以發(fā)現(xiàn)一種有助于某些抗生素殺死細菌的其他機制。該次級機制涉及激活細胞需要復(fù)制其DNA的核苷酸的細菌代謝。

        “由于藥物壓力,對細胞有巨大的能量需求。這些能量需求需要代謝反應(yīng),一些代謝副產(chǎn)物有毒,有助于殺死細胞,”Termeer教授James Collins說。麻省理工學(xué)院醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所(IMES)和生物工程系醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)系,以及該研究的高級作者。

        研究人員表示,利用這種機制可以幫助研究人員發(fā)現(xiàn)可與抗生素一起使用的新藥,以提高其殺傷能力。

        IMES研究科學(xué)家Jason Yang是該論文的主要作者,該論文發(fā)表在5月9日的Cell雜志上。其他作者包括Sarah Wright,最近麻省理工學(xué)院的MEng收件人; Meagan Hamblin,前Broad研究所研究員; Miguel Alcantar,麻省理工學(xué)院的研究生; Allison Lopatkin,IMES博士后; Novo Nordisk基金會生物可持續(xù)性中心的Douglas McCloskey和Lars Schrubbers; Sangeeta Satish和Amir Nili,都是波士頓大學(xué)最近的畢業(yè)生; Bernhard Palsson,加州大學(xué)圣地亞哥分校生物工程學(xué)教授; 麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授格雷厄姆沃克。

        “白盒子”機器學(xué)習(xí)

        Collins和Walker多年來研究了抗生素作用的機制,他們的研究表明,抗生素治療往往會產(chǎn)生大量細胞應(yīng)激,對細菌細胞產(chǎn)生巨大的能量需求。在這項新研究中,柯林斯和楊決定采用機器學(xué)習(xí)方法來研究這種情況是如何發(fā)生的以及后果是什么。

        在他們開始計算機建模之前,研究人員在大腸桿菌中進行了數(shù)百次實驗。他們用三種抗生素中的一種 - 氨芐青霉素,環(huán)丙沙星或慶大霉素處理細菌,在每次實驗中,他們還添加了約200種不同代謝物中的一種,包括一系列氨基酸,碳水化合物和核苷酸(DNA的構(gòu)建模塊) )。對于抗生素和代謝物的每種組合,他們測量了對細胞存活的影響。

        “我們使用了各種代謝擾動,這樣我們就可以看到擾亂核苷酸代謝,氨基酸代謝和其他代謝子網(wǎng)的影響,”楊說。“我們希望從根本上了解哪些以前未被描述的代謝途徑對我們理解抗生素如何殺死可能是重要的。”

        許多其他研究人員使用機器學(xué)習(xí)模型來分析來自生物實驗的數(shù)據(jù),通過訓(xùn)練算法以基于實驗數(shù)據(jù)生成預(yù)測。然而,這些模型通常是“黑盒子”,這意味著它們不會揭示構(gòu)成其預(yù)測的機制。

        為了解決這個問題,麻省理工學(xué)院的團隊采用了一種新穎的方法,他們稱之為“白盒子”機器學(xué)習(xí)。他們不是直接將數(shù)據(jù)輸入機器學(xué)習(xí)算法,而是先通過Palsson實驗室描述的大腸桿菌代謝的基因組規(guī)模計算機模型進行運行。這允許它們產(chǎn)生由數(shù)據(jù)描述的“代謝狀態(tài)”陣列。然后,他們將這些狀態(tài)轉(zhuǎn)換為機器學(xué)習(xí)算法,該算法能夠識別不同狀態(tài)之間的聯(lián)系以及抗生素治療的結(jié)果。

        因為研究人員已經(jīng)知道產(chǎn)生每個州的實驗條件,他們能夠確定哪些代謝途徑導(dǎo)致更高水平的細胞死亡。

        “我們在這里展示的是,通過讓網(wǎng)絡(luò)模擬首先解釋數(shù)據(jù)然后讓機器學(xué)習(xí)算法為我們的抗生素致死性表型構(gòu)建預(yù)測模型,由該預(yù)測模型自己選擇的項目直接映射到我們的路徑上“我已經(jīng)能夠通過實驗驗證,這非常令人興奮,”楊說。

        代謝應(yīng)激

        該模型產(chǎn)生了新的發(fā)現(xiàn),即核苷酸代謝,尤其是嘌呤如嘌呤的代謝,在抗生素殺死細菌細胞的能力中起著關(guān)鍵作用??股刂委煂?dǎo)致細胞應(yīng)激,導(dǎo)致細胞在嘌呤核苷酸上運行不足。細胞努力增加這些核苷酸的產(chǎn)生,這是復(fù)制DNA所必需的,促進細胞的整體代謝,并導(dǎo)致有害的代謝副產(chǎn)物的積累,可以殺死細胞。

        “我們現(xiàn)在相信發(fā)生了什么事情是,在應(yīng)對這一非常嚴重的嘌呤耗盡,細胞打開嘌呤代謝設(shè)法對付這一點,但嘌呤代謝本身是非常積極昂貴,因此這放大了精力充沛的不平衡,這些細胞已經(jīng)面對,“楊說。

        研究結(jié)果表明,通過將一些抗生素與其他刺激代謝活動的藥物一起提供,可能會增強某些抗生素的作用。“如果我們能夠?qū)⒓毎D(zhuǎn)移到一個更有活力的壓力狀態(tài),并誘導(dǎo)細胞開啟更多的代謝活動,這可能是增強抗生素的一種方法,”楊說。

        研究人員表示,本研究中使用的“白盒”建模方法也可用于研究不同類型的藥物如何影響癌癥,糖尿病或神經(jīng)退行性疾病等疾病。他們現(xiàn)在正在使用類似的方法來研究結(jié)核病如何在抗生素治療中存活并變得耐藥。

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