垃圾RNA在癌癥中的意外作用開(kāi)辟了治療疾病的新途徑
InsideOutBio的創(chuàng)始人艾倫赫伯特博士在線上發(fā)表了一篇由Trends in Cancer在線發(fā)表的文章,重點(diǎn)介紹了癌細(xì)胞解決垃圾RNA問(wèn)題的方式如何使他們?nèi)菀资艿叫滦桶┌Y治療的影響。
DNA突變不足以使癌細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)。他們還需要解決許多其他問(wèn)題。一個(gè)挑戰(zhàn)是處理當(dāng)癌細(xì)胞變得狂野并且不加選擇地制造RNA時(shí)積累的垃圾RNA。在正常細(xì)胞或感染病毒的細(xì)胞中,如此高水平的垃圾RNA會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞自殺或被免疫系統(tǒng)消除。
通過(guò)阻止這些反應(yīng),腫瘤在垃圾RNA問(wèn)題中存活下來(lái)。他們利用一種叫做ADAR的酶來(lái)幫助消除垃圾RNA威脅??傮w而言,約40%的腫瘤在體外依賴于ADAR的存活(對(duì)于某些腫瘤類型,其高達(dá)80%)。
當(dāng)ADAR被抑制時(shí),這些腫瘤就像正常細(xì)胞一樣死亡。針對(duì)ADAR是一種治療癌癥的新方法。這些發(fā)現(xiàn)代表了我們對(duì)腫瘤生物學(xué)理解的重大進(jìn)展,并揭示了戰(zhàn)勝癌癥的新方法。
檢查點(diǎn)抑制劑(CPIs)是現(xiàn)代癌癥免疫療法的支柱。它們通過(guò)擴(kuò)增針對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答起作用。2018年的諾貝爾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)哒J(rèn)可了他們的發(fā)現(xiàn)。ADAR通過(guò)沉默免疫反應(yīng)導(dǎo)致CPI失敗。抑制ADAR可改善小鼠癌癥模型中對(duì)CPI的反應(yīng),并有望在改善癌癥存活率方面取得進(jìn)一步的進(jìn)展。
ADAR是不尋常的,因?yàn)樗c雙鏈Z-DNA和雙鏈Z-RNA結(jié)合,左側(cè)向右側(cè)扭曲(就像在Watson-Crick DNA中一樣)。識(shí)別Z-DNA和Z-DNA將ADAR酶靶向其攻擊的RNA。阻止ADAR識(shí)別Z-DNA和Z-RNA的突變產(chǎn)生免疫激活。
旨在抑制ADAR功能的藥物應(yīng)以相同的方式起作用并刺激針對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答。靶向ADAR的一種特定變體(p150同種型)對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高度選擇性。這種方法可以通過(guò)保留正常細(xì)胞來(lái)減少不必要的治療副作用。
許多腫瘤可能對(duì)ADAR抑制有反應(yīng)。它們可通過(guò)垃圾RNA測(cè)試識(shí)別,稱為Alu編輯索引(AEI)。AEI還可以判斷治療是否有效。該測(cè)試適用于多種腫瘤,但目前無(wú)法在臨床中使用。由于文章中描述的最新發(fā)現(xiàn),其重要性現(xiàn)在才成為焦點(diǎn)。目前,只有突變的DNA測(cè)試(腫瘤突變負(fù)荷測(cè)試)適用于許多不同的癌癥。
這篇文章引起了人們對(duì)世界各地實(shí)驗(yàn)室和研究中心數(shù)十年的研究工作的關(guān)注,這些研究中心涉及許多來(lái)自不同學(xué)科的有才華的科學(xué)家,這些學(xué)科是這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ),有些是在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)發(fā)表的。赫伯特博士的研究成果確定了Z-DNA和Z-RNA在ADAR功能和孟德?tīng)柤膊≈械淖饔谩?/p>
ADAR和垃圾RNA在癌癥中的重要作用開(kāi)啟了一種全新的疾病治療手冊(cè),一種專注于RNA而不是DNA的手冊(cè)。這項(xiàng)工作說(shuō)明了基礎(chǔ)研究如何以意想不到的方式揭示新的見(jiàn)解并改變臨床觀念。“
赫伯特博士
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