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        RB限制譜系保真度和腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的多個階段
        
			
        
				2019-05-05 09:25:44
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        在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)腫瘤抑制途徑的突變是癌癥的標(biāo)志和肺腺癌的一種普遍的特征1，2，3。雖然RB是要被識別的第一腫瘤抑制，即underlies選擇用于癌癥持續(xù)RB損失的分子和細(xì)胞基礎(chǔ)仍不清楚4，5，6。該重新使用周期蛋白依賴性激酶CDK4和CDK6的抑制劑的RB途徑的方法是有效的一些癌癥類型和目前正在評估肺腺癌的治療7，8，9。
        

        RB限制譜系保真度和腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的多個階段
        

        RB途徑再激活是否具有治療效果以及靶向CDK4和CDK6是否足以重新激活肺癌中的RB途徑活性仍然是未知的。在這里，我們模擬在小鼠中確定的致癌KRAS驅(qū)動的腫瘤中肺腺癌進(jìn)展和通路再激活期間的RB損失。我們顯示RB損失使癌細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展期間繞過兩個不同的屏障。
        

        首先，RB損失消除了在惡性進(jìn)展期間擴(kuò)增MAPK信號的要求。我們鑒定RB的CDK2依賴性磷酸化作為MAPK信號傳導(dǎo)的效應(yīng)物和對CDK4和CDK6的抑制的抗性的關(guān)鍵介質(zhì)。其次，RB失活解除了細(xì)胞狀態(tài)決定因子的表達(dá)，促進(jìn)了譜系不忠并加速了轉(zhuǎn)移能力的獲得。
        

        相比之下，RB重編程的再激活使腫瘤向較低轉(zhuǎn)移性細(xì)胞狀態(tài)發(fā)展，但是由于MAPK途徑信號傳導(dǎo)的適應(yīng)性重新連接而無法阻止癌細(xì)胞增殖和腫瘤生長，這恢復(fù)了CDK依賴性RB抑制。我們的研究證明了可逆基因擾動方法的能力，以確定腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制，基因之間的因果關(guān)系和他們控制的腫瘤抑制程序以及成功的癌癥治療的關(guān)鍵決定因素。
        
			

			
          
        
			
        
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