通過研究細(xì)菌和酵母，麻省理工學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，截然不同類型的細(xì)胞仍然具有基本相似性，跨物種保守并隨著時(shí)間的推移而得到改善。更具體地說，這些細(xì)胞含有相同比例的特殊蛋白質(zhì)，稱為酶，它們協(xié)調(diào)細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)。

為了生長和分裂，細(xì)胞依賴于獨(dú)特的酶混合物，每秒可進(jìn)行數(shù)百萬次化學(xué)反應(yīng)。許多酶在繼電器中進(jìn)行一系列相關(guān)的化學(xué)反應(yīng)，稱為“通路”，其中一種化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)物是下一種化學(xué)反應(yīng)的起始原料。通過對(duì)分子進(jìn)行許多漸進(jìn)的改變，通路中的酶發(fā)揮重要作用，例如將營養(yǎng)轉(zhuǎn)化為能量或復(fù)制DNA。

幾十年來，科學(xué)家們想知道是否嚴(yán)格控制了一條通路中酶的相對(duì)含量，以便更好地協(xié)調(diào)它們的化學(xué)反應(yīng)。現(xiàn)在，研究人員已經(jīng)證明細(xì)胞不僅產(chǎn)生精確量的酶，而且進(jìn)化壓力選擇優(yōu)選的酶比例。通過這種方式，酶的行為類似于蛋糕的成分，必須以正確的比例組合，并且所有生命可以共享相同的酶配方。

“我們?nèi)匀徊恢罏槭裁催@種酶的組合是理想的，”麻省理工學(xué)院生物學(xué)助理教授Gene-Wei Li說，“但這個(gè)問題開辟了一個(gè)全新的生物學(xué)領(lǐng)域，我們稱之為系統(tǒng)級(jí)優(yōu)化在這個(gè)學(xué)科中，研究人員將研究不同酶和途徑在細(xì)胞復(fù)雜環(huán)境中的行為。“

Li是該研究的高級(jí)作者，該研究于3月29日在Cell上發(fā)表，并于4月19日出版。該論文的主要作者Jean-BenoîtLalanne是麻省理工學(xué)院物理系的研究生。

意外的觀察

100多年來，生物學(xué)家通過觀察酶催化試管中的化學(xué)反應(yīng)來研究酶，并且最近使用X射線觀察它們的分子結(jié)構(gòu)。

然而，盡管多年來一直在詳細(xì)描述單個(gè)蛋白質(zhì)，科學(xué)家仍然不了解細(xì)胞內(nèi)酶的許多基本特性。例如，尚不可能預(yù)測細(xì)胞應(yīng)該使酶的最佳量以最大化其存活機(jī)會(huì)。

計(jì)算是棘手的，因?yàn)榇鸢覆粌H取決于酶的特定功能，還取決于其作用如何對(duì)細(xì)胞內(nèi)的其他化學(xué)反應(yīng)和酶產(chǎn)生連鎖反應(yīng)。

“即使我們確切知道一種酶的作用，”李說，“我們?nèi)匀粵]有意識(shí)到細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生多少蛋白質(zhì)?？紤]生物化學(xué)途徑更加復(fù)雜。如果我們給生物化學(xué)家三種酶例如，在將糖分解為能量的過程中，他們可能不知道如何以適當(dāng)?shù)谋壤旌系鞍踪|(zhì)以優(yōu)化反應(yīng)。“

包括蛋白質(zhì)在內(nèi)的物質(zhì)相對(duì)含量的研究被稱為“化學(xué)計(jì)量學(xué)”。為了研究不同類型細(xì)胞中酶的化學(xué)計(jì)量，Li和他的同事們分析了三種不同的細(xì)菌 - 大腸桿菌，枯草芽孢桿菌和無菌弧菌 - 以及芽殖酵母釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)。在這些細(xì)胞中，科學(xué)家比較了21種途徑中酶的數(shù)量，這些途徑負(fù)責(zé)各種任務(wù)，包括修復(fù)DNA，構(gòu)建脂肪酸以及將糖轉(zhuǎn)化為能量。因?yàn)檫@些酵母和細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化到不同的環(huán)境中并且具有不同的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，例如核的存在或缺乏，研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)所有四種細(xì)胞類型在所有檢查的途徑中具有幾乎相同的酶化學(xué)計(jì)量。

Li的團(tuán)隊(duì)通過詳細(xì)說明細(xì)菌如何實(shí)現(xiàn)一致的酶化學(xué)計(jì)量來跟蹤他們意想不到的結(jié)果。細(xì)胞通過調(diào)節(jié)兩個(gè)過程來控制酶的產(chǎn)生。第一種轉(zhuǎn)錄將DNA鏈中包含的信息轉(zhuǎn)換成信使RNA(mRNA)的許多拷貝。第二種翻譯是在核糖體解碼mRNA以構(gòu)建蛋白質(zhì)時(shí)發(fā)生的。通過分析所有三種細(xì)菌物種的轉(zhuǎn)錄，Li的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)不同的細(xì)菌產(chǎn)生不同數(shù)量的mRNA編碼途徑中的酶。

不同量的mRNA理論上會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)產(chǎn)生的差異，但研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞調(diào)整了它們的翻譯速率以補(bǔ)償轉(zhuǎn)錄的變化。產(chǎn)生更多mRNA的細(xì)胞減慢了蛋白質(zhì)合成的速度，而產(chǎn)生較少mRNA的細(xì)胞增加了蛋白質(zhì)合成的速度。由于這種補(bǔ)償，酶的化學(xué)計(jì)量在不同的細(xì)菌中保持恒定。

“值得注意的是，大腸桿菌和枯草芽孢桿菌需要相同數(shù)量的相應(yīng)蛋白質(zhì)，正如轉(zhuǎn)錄和翻譯效率的補(bǔ)償性變化所見，”瑞典烏普薩拉大學(xué)物理生物學(xué)教授約翰·埃爾夫說。“這些結(jié)果引發(fā)了關(guān)于不同細(xì)胞中酶生成如何演變的有趣問題。”

“檢查細(xì)菌基因簇確實(shí)非常引人注目，”主要作者Lalanne說。“在漫長的進(jìn)化歷史中，這些基因已經(jīng)移位，突變成不同的序列，并被隨機(jī)插入基因組的移動(dòng)DNA片段轟炸。盡管如此，細(xì)菌通過調(diào)整翻譯維持這些變化來補(bǔ)償這些變化。它們的酶的化學(xué)計(jì)量學(xué)。這表明我們尚不了解的進(jìn)化力使細(xì)胞具有相同的酶化學(xué)計(jì)量。“

尋找調(diào)節(jié)人類健康的化學(xué)計(jì)量

在未來，李和他的同事將測試他們在細(xì)菌和酵母中的發(fā)現(xiàn)是否延伸到人類。由于單細(xì)胞和多細(xì)胞生物以不同方式管理能量和營養(yǎng)，并且經(jīng)歷不同的選擇壓力，研究人員不確定他們將發(fā)現(xiàn)什么。

“也許會(huì)有一些化學(xué)計(jì)量學(xué)變化的酶，以及一小部分酶的水平更加保守，”李說。“這表明人體對(duì)特定酶的變化非常敏感，可以制造出良好的藥物目標(biāo)。但是直到我們看，我們才會(huì)知道。”

除了人體之外，李和他的團(tuán)隊(duì)相信，有可能在所有細(xì)胞中找到復(fù)雜的分子喧囂。像自然界中的其他數(shù)學(xué)模式一樣，例如貝殼的螺旋或樹的分支模式，酶的化學(xué)計(jì)量可能是生活中廣泛的設(shè)計(jì)原則。