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        發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)蛋白對X染色體失活至關(guān)重要
        
			
        
				2019-04-17 09:57:16
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        馬薩諸塞州綜合醫(yī)院(MGH)研究小組已經(jīng)確定了結(jié)構(gòu)蛋白在非活性X染色體沉默中的重要作用，這一過程可防止同一基因的兩個拷貝在雌性哺乳動物中表達(dá)，雌性哺乳動物攜帶兩個拷貝。 X染色體。在他們在線發(fā)表在Cell雜志上的報告中，研究人員描述了發(fā)現(xiàn)SMCHD1蛋白是非活性X染色體以阻斷其基因表達(dá)的方式加工所必需的。
        

        發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)蛋白對X染色體失活至關(guān)重要
        

        “我們發(fā)現(xiàn)SMCHD1蛋白通過調(diào)節(jié)非活性X染色體折疊成其獨(dú)特的構(gòu)象來影響基因表達(dá)，從而阻止其基因的表達(dá)，”MGH分子生物學(xué)系主任，醫(yī)學(xué)博士Chen-Yu Wang說。的細(xì)胞紙。“SMCHD1的突變與幾種人類疾病相關(guān)，包括嚴(yán)重的肌營養(yǎng)不良癥和嬰兒鼻子未能發(fā)育的綜合癥。我們的發(fā)現(xiàn)表明錯誤折疊的染色質(zhì) - 染色體結(jié)構(gòu)由包裹在稱為組蛋白的蛋白質(zhì)周圍的DNA組成 - 可能在這些疾病中發(fā)揮作用。“
        

        當(dāng)哺乳動物的染色體自身折疊以適應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞核時，它們通常被組織成兩個“區(qū)室 - 一個活躍的A區(qū)室，其中包含許多活躍轉(zhuǎn)錄的基因，以及一個非活動的B區(qū)室，其中包含一些很少的基因每個區(qū)室進(jìn)一步劃分為“拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域”(TAD)，其中含有經(jīng)常在TAD內(nèi)相互作用但很少在TAD之間相互作用的遺傳元件。
        

        X染色體失活 - 發(fā)生在早期胚胎發(fā)育過程中 - 通過稱為Xist的大RNA分子的介導(dǎo)將染色質(zhì)重新配置成獨(dú)特的形式。Xist在染色體上的擴(kuò)散誘導(dǎo)它折疊成兩個大的結(jié)構(gòu)域，然后合并成“無隔室”結(jié)構(gòu)，抑制染色體上基因的轉(zhuǎn)錄。
        

        為了研究可能調(diào)節(jié)X失活過程的蛋白質(zhì)因子，該團(tuán)隊(duì)專注于已知調(diào)節(jié)染色體構(gòu)象的SMC結(jié)構(gòu)蛋白家族。以前的研究發(fā)現(xiàn)，SMCHD1在無活性的X染色體上高度富集，似乎對滅活過程至關(guān)重要。該團(tuán)隊(duì)在小鼠細(xì)胞中的實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)，SMCHD1的存在對于沉默非活性X染色體上的大量基因是必需的。
        

        然后，他們發(fā)現(xiàn)SMCHD1的丟失阻止了Xist在染色體上的擴(kuò)散，并使兩個大的區(qū)域(團(tuán)隊(duì)命名為S1和S2區(qū)室)保持合并為典型的無區(qū)域非活動X結(jié)構(gòu)。通過橋接S1和S2區(qū)室，發(fā)現(xiàn)SMCHD1誘導(dǎo)它們?nèi)诤铣勺柚够虮磉_(dá)的構(gòu)象。沒有蛋白質(zhì)，兩個區(qū)室仍然存在，允許大約40%的基因表達(dá)在應(yīng)該是非活性染色體上。
        

        高級作者Jeannie T. Lee博士，MGH分子生物學(xué)博士指出，她的團(tuán)隊(duì)希望進(jìn)一步研究SMCHD1合并S1 / S2區(qū)室的過程，以及可能與疾病相關(guān)的SMCHD1突變?nèi)绾斡绊懛腔钚訶構(gòu)象的過程。和基因沉默。她說，“獲得的知識也可用于重新激活無活性的X染色體來治療某些疾病，例如神經(jīng)發(fā)育障礙Rett綜合征和CDKL5疾病。但是因?yàn)檎麄€X再激活可能會產(chǎn)生不良副作用，這是主要的影響之一。我們的研究目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)特異性 - 轉(zhuǎn)變一個或幾個特定基因而不是所有X連鎖基因。我們知道某些X染色體基因?qū)MCHD1的丟失特別敏感，基因。“
        
			

			
          
        
			
        
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