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        生物化學(xué)家通過炒作CRISPR系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)基因組編輯失敗的原因
        
			
        
				2019-04-10 09:45:52
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        伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校的研究人員首先描述了為什么CRISPR基因編輯有時無法工作，以及如何使該過程更有效。
        

        生物化學(xué)家通過炒作CRISPR系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)基因組編輯失敗的原因
        

        CRISPR是一種基因編輯工具，可以讓科學(xué)家從DNA中切除不需要的基因或遺傳物質(zhì)，有時還可以添加所需的序列。CRISPR使用一種名為Cas9的酶，它像剪刀一樣切除不需要的DNA。一旦在要去除的DNA的任一側(cè)上進行切割，細胞就開始修復(fù)以將DNA鏈的兩端粘合在一起，或者細胞死亡。
        

        在發(fā)表在“分子細胞”雜志上的一項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用CRISPR進行基因編輯失敗時(大約15%的時間發(fā)生)，通常是由于Cas9蛋白與切割位點的DNA持續(xù)結(jié)合，阻止DNA修復(fù)酶進入切口。
        

        UIC醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)副教授Bradley Merrill表示，在此之前，研究人員并不知道為什么這個過程會隨機失敗。
        

        “我們發(fā)現(xiàn)，在Cas9是'dud'的地方，它仍然與DNA鏈結(jié)合，阻止細胞啟動修復(fù)過程，”Merrill說。他說，卡住的Cas9也無法繼續(xù)進行額外的DNA切割，從而限制了CRISPR的效率。
        

        Merrill，UIC研究生Ryan Clarke和他們的同事也發(fā)現(xiàn)，Cas9可能在基因組中無法有效地參與基因活動的RNA聚合酶基因位點。進一步的研究表明，引導(dǎo)Cas9退火至組成DNA雙螺旋的一條鏈促進了Cas9和RNA聚合酶之間的相互作用，有助于將“dud”Cas9轉(zhuǎn)化為有效的基因組編輯器。
        

        具體而言，他們發(fā)現(xiàn)在基因組編輯過程中Cas9的一致鏈選擇迫使RNA聚合酶與Cas9碰撞，使得Cas9被DNA敲除。
        

        “我感到震驚的是，簡單地選擇一條DNA鏈而不是另一條DNA鏈對基因組編輯有如此強大的影響，”該論文的第一作者克拉克說。“揭示這種現(xiàn)象背后的機制有助于我們更好地理解Cas9與基因組的相互作用如何導(dǎo)致某些編輯嘗試失敗，并且在設(shè)計基因組編輯實驗時，我們可以將這種理解用于我們的利益。”
        

        “這種新的理解對我們這些需要基因組編輯在實驗室中運作良好以及使基因組編輯在未來臨床應(yīng)用中更有效和更安全的人來說非常重要，”Merrill說。
        

        研究結(jié)果也很重要，因為在基因組編輯過程中，Cas9和DNA鏈之間的相互作用現(xiàn)在已知是“限速步驟”，Merrill說。這意味著它是該過程中最慢的部分;因此，此階段的變化最有可能影響基因組編輯的總體持續(xù)時間。
        

        “如果我們可以減少Cas9與DNA鏈相互作用的時間，我們現(xiàn)在知道如何處理RNA聚合酶，我們可以使用更少的酶并限制暴露，”Merrill說。“這意味著我們有更多的潛力來限制不良反應(yīng)或副作用，這對于可能影響人類患者的未來療法至關(guān)重要。”
        
			

			
          
        
			
        
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