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        用于有效抑制人ATP-檸檬酸裂解酶的變構(gòu)機(jī)制
        
			
        
				2019-04-04 09:11:13
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        ATP-檸檬酸裂合酶(ACLY)是中心代謝酶，并催化檸檬酸鹽和輔酶A(CoA)的的ATP依賴性轉(zhuǎn)化成草酰乙酸和乙酰輔酶A1，2，3，4，5。乙酰-CoA產(chǎn)物為脂肪酸代謝關(guān)鍵6，7，膽固醇的生物合成8，和乙?；偷鞍踪|(zhì)的異戊烯化9，10。
        

        用于有效抑制人ATP-檸檬酸裂解酶的變構(gòu)機(jī)制
        

        目前已在ACLY相當(dāng)大的興趣作為抗癌藥物的目標(biāo)，因為許多癌細(xì)胞取決于其活性增殖2，5，11。ACLY也是針對血脂障礙和肝性脂肪變性的靶，與當(dāng)前階段3次臨床試驗中的化合物4，5。
        

        已經(jīng)報道了許多ACLY抑制劑，但其中大多數(shù)具有弱活性5。在這里，我們報告了一系列低納摩爾，人類ACLY小分子抑制劑的發(fā)展。我們還通過冷凍電子顯微鏡確定了與這些抑制劑之一(NDI-091143)復(fù)合的全長人ACLY同型四聚體的結(jié)構(gòu)，其揭示了意想不到的抑制機(jī)制。
        

        該化合物位于檸檬酸鹽結(jié)合位點(diǎn)旁邊的變構(gòu)的，主要是疏水的空腔中，并且需要酶的大量構(gòu)象變化，間接破壞檸檬酸鹽結(jié)合。觀察到的結(jié)合模式由這些化合物的結(jié)構(gòu) - 活性關(guān)系支持并解釋。該變構(gòu)位點(diǎn)極大地增強(qiáng)了ACLY的“可藥性”，并且代表了開發(fā)新的ACLY抑制劑的有吸引力的目標(biāo)。
        
			

			
          
        
			
        
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