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        新方法可防止某些遺傳性疾病中蛋白質合成過早停止
        
			
        
				2019-02-12 09:38:51
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        蛋白質形成不當可導致許多嚴重疾病，從肌營養(yǎng)不良到囊性纖維化。除了確定蛋白質畸形如何導致特定疾病過程的挑戰(zhàn)之外，研究中的巨大重要問題是找出預防或減少其引起的病理的方法。今天，冷泉港實驗室(CSHL)的一個研究小組在自然生物技術中描述了它們在矛盾地抑制過程細胞方面取得的成功，它已經發(fā)展到可以防止不完美的蛋白質被合成。有時，事實證明，讓蛋白質合成繼續(xù)進行是有益的- 但僅限于非常特殊的情況。
        

        新方法可防止某些遺傳性疾病中蛋白質合成過早停止
        

        稱為無義介導的衰變或NMD的自然過程使細胞能夠檢測編碼的RNA信息中的錯誤，稱為轉錄物，當基因被激活時從DNA復制。復制過程稱為轉錄。基因的激活誘導細胞制作其代碼的RNA拷貝，編輯該消息中不需要的片段，并將消息的最終版本拼接在一起，為細胞工廠(核糖體)提供模板以制備一種特定蛋白質。
        

        基因突變可以從一開始就污染這些作品。雖然突變有很多種類，但是一種稱為無義突變的類型涉及編碼信息中單個字母的看似無害的變化 - 這種變化導致基因的信息過早地被讀取“停止”。當事情正常工作時，停止信號出現在編碼消息的最后。這告訴核糖體在適當的地方結束蛋白質制造過程。
        

        當停止信號來得太快時，由于代碼中的字母錯誤，該過程提前結束并且可能產生各種結果。通常，細胞會記錄錯誤并且NMD過程被用作防止不良后果的方法。通過NMD，有缺陷的信息會降低，很少或沒有蛋白質。其他時候，仍然制造了異常短的蛋白質版本。這種截短的蛋白質有時是無害的。其他時候它們對細胞部分有用。還有一段時間，太短的蛋白質會產生毒性作用。
        

        由CSHL教授Adrian Krainer領導的團隊，復雜過程細胞的權威人員將用作蛋白質模板的RNA信息(稱為mRNA)拼接在一起，現在已經設計出一種防止NMD參與的方法。關鍵的警告是：他的團隊已經確定了如何在有利的情況下停用這種細胞質量控制機制 - 只有當它將導致蛋白質制造的治療性恢復時，無論所得蛋白質是全長還是至少部分功能。
        

        部分挑戰(zhàn)是了解在什么情況下抑制NMD將是有利的。細節(jié)是技術性的，涉及多遠 - 多少編碼的RNA字母 - 相對于作為EJC(外顯子連接復合物)的加載位點的信息上的位置發(fā)生過早停止信號。當基因復制的RNA信息被編輯或拼接時，EJC就像存在于細胞核中的章節(jié)標記或標記。
        

        Krainer及其團隊成功測試的創(chuàng)新，包括新論文的第一作者Tomoki Nomakuchi，以及Isabel Aznarez和Frank Rigo，涉及使用一種稱為ASO(反義寡核苷酸)的分子，該分子將阻斷通常由一個特定的EJC。
        

        “我們只想在基因剪接的RNA信息中的一個位置移除或替換EJC，”Krainer解釋說。“我們設計并測試ASO，以防止特定的EJC綁定到消息;其他的不受影響。”
        

        為什么?因為當細胞在基因信息中的“停止”信號的一定距離內檢測到EJC時，即當它調用NMD機器起作用時，停止對信息的解碼并導致其降級。
        

        訣竅是僅在基因信息中這樣做，其中過早停止信號(如果被忽略)將導致產生全長或至少部分功能的蛋白質 - 其將在疾病過程中具有有益的影響。
        

        “我們正在干擾NMD機制將這些mRNA靶向破壞的能力，”Krainer說。“這意味著細胞會產生更多的蛋白質。它可能仍會被截斷 - 但這可能是有益的。在其他情況下，截短的蛋白質不會起作用，甚至可能是有毒的。” 在后一種情況下，要么干預ASO是沒有意義的; 或者，Krainer說，ASO可以與所謂的通讀藥物結合起來。盡管NMD傾向于限制其功效，但這些藥物 - 仍然是實驗性的 - 可防止過早停止信號阻止核糖體產生蛋白質。目前的工作表明，將通讀藥物與適當的EJC阻斷ASO結合使得細胞可以制造更多的全長蛋白質。
        
			

			
          
        
			
        
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