什么是基因編輯?基因編輯( gene editing)，又稱基因組編輯(genome editing)或基因組工程(genome engineering)，是一種新興的比較精確的能對生物體基因組特定目標(biāo)基因進(jìn)行修飾的一種基因工程技術(shù)。

近日，一個(gè)國際委員會(huì)發(fā)布報(bào)告強(qiáng)調(diào)稱，因安全性和有效性還未達(dá)標(biāo)，基因編輯技術(shù)不能用來編輯人類胚胎，至少不能將編輯過的胚胎植入子宮用于生育目的——

“基因編輯對人類而言是一項(xiàng)革命性的技術(shù)，未來人類通過這項(xiàng)技術(shù)，可以攻克很多現(xiàn)在難以治愈的疾病，甚至這種基因編輯技術(shù)將改變我們的星球。”南開大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室特聘研究員、博士生導(dǎo)師帥領(lǐng)感慨地說。

不過近日，一個(gè)國際委員會(huì)發(fā)布報(bào)告稱，可遺傳人類基因組編輯(HHGE)當(dāng)前還達(dá)不到安全、有效地應(yīng)用于人類的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，各國在決定是否批準(zhǔn)這類技術(shù)進(jìn)入臨床應(yīng)用前，應(yīng)展開廣泛的討論并進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)督。據(jù)《科學(xué)》雜志報(bào)道，該報(bào)告強(qiáng)調(diào)的是，基因編輯不能用來編輯人類胚胎，至少不能將編輯過的胚胎用于生育目的。

此報(bào)告發(fā)布后，引起了廣泛關(guān)注，目前全世界很多生物技術(shù)公司都在進(jìn)行基因療法的研發(fā)，有些甚至已經(jīng)進(jìn)入臨床，這個(gè)報(bào)告是否會(huì)影響基因療法的發(fā)展?

基因編輯是基因療法關(guān)鍵一環(huán)

“基因編輯技術(shù)已經(jīng)有半個(gè)多世紀(jì)的歷史，但真正發(fā)展起來，是伴隨著被稱為‘基因魔剪’的CRISPR基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)。”帥領(lǐng)介紹，以前的基因編輯是需要DNA雙鏈的同源重組，需要物理化學(xué)的辦法讓DNA雙鏈斷裂，這種斷裂的概率很低，同源重組的概率也就很低。

CRISPR是原核生物基因組內(nèi)的一段重復(fù)序列，是生命進(jìn)化歷史上細(xì)菌和病毒進(jìn)行斗爭產(chǎn)生的免疫武器。帥領(lǐng)解釋說，病毒能把自己的基因整合到細(xì)菌，利用細(xì)菌的細(xì)胞工具，為自己的基因復(fù)制服務(wù)。但細(xì)菌為了防止病毒的侵入，清除入侵病毒的外來基因，自身會(huì)進(jìn)化出DNA的切割機(jī)制，也就是CRISPR-Cas9系統(tǒng)，利用這個(gè)系統(tǒng)，細(xì)菌可以不動(dòng)聲色地把外源病毒基因從自己的基因組上切除。

“利用Cas9蛋白，人類改良了基因編輯技術(shù)，能把一段作為引導(dǎo)工具的小RNA切入DNA，從而能對基因進(jìn)行定點(diǎn)切斷或改變。這就大大提高了基因編輯的準(zhǔn)確度和效率。”帥領(lǐng)說，之前的基因編輯都是通過基因誘變，最終的產(chǎn)物無法把握，而應(yīng)用CRISPR就可以做精準(zhǔn)的基因修飾。

“基因編輯聽起來或許比較‘高冷’，但其實(shí)平時(shí)我們從醫(yī)生那里聽到的基因療法就是應(yīng)用了基因編輯技術(shù)。”帥領(lǐng)說，目前，基因編輯技術(shù)被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，其中最先應(yīng)用的領(lǐng)域就是治療血液病。

“不過基因編輯并不等于基因療法。基因療法是一種通過修飾人類基因來治療或治愈疾病的技術(shù)，需要很多生物技術(shù)共同完成，比如細(xì)胞培養(yǎng)、免疫療法、基因載體等，但是基因編輯是基因療法中的一個(gè)不可或缺的關(guān)鍵一環(huán)。”帥領(lǐng)解釋道。

編輯體細(xì)胞不涉及倫理爭議

報(bào)告里反復(fù)強(qiáng)調(diào)，“人類胚胎的基因組一旦被編輯，除非有確切證據(jù)顯示精準(zhǔn)改變基因組能帶來可靠結(jié)果，且不會(huì)導(dǎo)致意想不到的變化，否則不應(yīng)該用于生育。”“這種‘設(shè)計(jì)嬰兒’涉及倫理和多種技術(shù)問題——編輯人類胚胎的主要危險(xiǎn)在于會(huì)出現(xiàn)意想不到的‘脫靶效應(yīng)’，且這些DNA變化在胚胎植入母體前無法檢測到。”

“之所以目前不能編輯人類胚胎的基因組，主要是倫理問題。”帥領(lǐng)說，人的胚胎受精后，14天就會(huì)發(fā)育出神經(jīng)細(xì)胞，理論上就是一個(gè)人了，原則上就不能進(jìn)行改造處理。在臨床上曾經(jīng)有針對異常胚胎進(jìn)行基因編輯的實(shí)驗(yàn)研究，嚴(yán)格說也是打了個(gè)擦邊球。

“還有就是脫靶效應(yīng)，比如我們想刪除A基因，但是最終刪除的是B基因，這個(gè)問題目前還無法很好地解決。”帥領(lǐng)介紹。

“此外，所有生命現(xiàn)象都是多基因、多網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜調(diào)控過程，以目前人類對基因的研究，還不能完全準(zhǔn)確地了解每個(gè)基因的用途。”目前對人類胚胎的基因編輯主要用于研究目的，比如2017年，美國俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)(OHSU)研究人員利用CRISPR技術(shù)，對大批單細(xì)胞胚胎的DNA進(jìn)行了基因編輯，編輯后的胚胎沒有植入子宮，只是通過實(shí)驗(yàn)證明，在糾正導(dǎo)致遺傳性疾病的缺陷基因過程中，CRISPR技術(shù)既安全又高效。

“任何技術(shù)應(yīng)用于臨床，都應(yīng)先進(jìn)行很好的安全性評估。”帥領(lǐng)說，目前的基因療法針對人的體細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，比如人體組織、臟器等，不是用來產(chǎn)生一個(gè)人，就不會(huì)涉及到倫理問題。

“其實(shí)基因編輯并不可怕，可怕的是拿人類胚胎進(jìn)行基因編輯。”帥領(lǐng)認(rèn)為。

基因載體和免疫排斥仍是未解難題

在過去半個(gè)世紀(jì)里，基因療法吸納了幾乎所有生物技術(shù)的成果，它為腫瘤和遺傳病等疾病的臨床治療帶來了新的選擇。

“脫靶效應(yīng)只是基因編輯目前無法解決的難題，基因療法涉及到更多的技術(shù)，各個(gè)環(huán)節(jié)都有一些困難需要解決。”帥領(lǐng)介紹。

比如，基因療法往往需要載體的幫助才能將治療性基因輸送到特定的組織和器官中，因此理想的載體也是基因療法的關(guān)鍵。“常用的基因治療載體分為病毒載體和非病毒載體兩大類。”帥領(lǐng)介紹，其中，病毒載體運(yùn)用得比較廣泛，主要包括逆轉(zhuǎn)錄病毒(RV)、慢病毒(LV)、腺病毒(ADV)以及腺相關(guān)病毒(AAV)等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，已經(jīng)上市的基因療法產(chǎn)品中，有13款是基于病毒載體的，只有3款是基于非病毒載體的。

病毒載體還存在著諸如插入誘變、致癌，免疫反應(yīng)和炎癥加劇等風(fēng)險(xiǎn)。此外，病毒載體的大規(guī)模生產(chǎn)存在較高的技術(shù)壁壘。而非病毒載體雖然具有低免疫原型、低成本、易規(guī)?；葍?yōu)點(diǎn)，有更好的臨床應(yīng)用前景，但還存在較多未解決的問題，如轉(zhuǎn)染效率低、細(xì)胞毒性大、靶向性不高等。

“在完全實(shí)現(xiàn)基因編輯臨床治療之前，需要解決包括如何實(shí)現(xiàn)高遞送效率，如何實(shí)現(xiàn)高容量載體并且實(shí)現(xiàn)高效遞送，以及如何提供瞬時(shí)高表達(dá)的載體等一系列問題。”帥領(lǐng)說。

此外，免疫反應(yīng)也是基因療法的一大難題。任何時(shí)候進(jìn)入人體的異物，都會(huì)遭到免疫系統(tǒng)的攻擊，被基因療法修正的細(xì)胞也不例外，這使得療效降低。尋找一個(gè)適當(dāng)?shù)牟《咀⑸淞?，既能躲過免疫系統(tǒng)攻擊，又能產(chǎn)生治療效果，也成為科學(xué)家們努力的方向。

盡管目前難度還很大，但是基因療法前景廣闊。帥領(lǐng)舉例表示，比如有些先天性耳聾是基因?qū)е碌?，可以通過基因修飾治療這種疾病，目前在小鼠身上已經(jīng)取得成功。此外由于腫瘤存在特異性，很難通過某種藥物治療。目前主要是以外科手術(shù)為主，但是很難切除干凈，容易復(fù)發(fā)。如果通過基因療法，從根本上清除導(dǎo)致癌變的基因，就能實(shí)現(xiàn)治愈的目的。

“如果說20世紀(jì)是藥物治療的時(shí)代，那21世紀(jì)是細(xì)胞和基因療法共存的時(shí)代。”帥領(lǐng)表示，雖然編輯人類胚胎存在各種限制，但對于基因療法的發(fā)展，我們應(yīng)充滿信心。

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